瑞舒伐他汀逆轉(zhuǎn)壓力超負(fù)荷性心肌肥厚的作用機(jī)制.pdf

1、目的：
　　 心肌肥厚是多種刺激引起后負(fù)荷增大最初的代償性反應(yīng)，過度的心肌肥厚即失代償將不可避免地導(dǎo)致最終的慢性心力衰竭。許多實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)充分證明，他汀類藥物如辛伐他汀、阿托伐他汀等可以抑制許多心肌肥厚相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，此類藥物可以通過抑制心肌肥大相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路逆轉(zhuǎn)各種刺激因素導(dǎo)致的心肌肥厚。GATA4轉(zhuǎn)錄因子屬于GATA結(jié)合蛋白家族中的一員，多表達(dá)于心臟，是心臟生長與心肌肥厚過程中的重要轉(zhuǎn)錄因子。為了探究GATA4在大鼠心

2、肌肥厚形成中的作用，以及親水類他汀類藥物瑞舒伐他汀對GATA4的影響，我們設(shè)計(jì)此實(shí)驗(yàn)來觀察行腹主動脈縮窄術(shù)后Wistar大鼠心肌組織GATA4轉(zhuǎn)錄因子的蛋白表達(dá)及活化情況，以及瑞舒伐他汀對GATA4轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及活化的影響，以探討GATA4在后負(fù)荷增加引起的心肌肥厚中的作用和瑞舒伐他汀治療對GATA4轉(zhuǎn)錄因子的作用。
　　 方法：
　　 28只健康雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、手術(shù)組、瑞舒伐他汀治療小劑量組(4

3、mg/kg·d)、瑞舒伐他汀治療大劑量組(10 mg/kg·d)，每組7只。施行腹主動脈縮窄術(shù)前5d直至術(shù)后4周的實(shí)驗(yàn)過程中，兩組（瑞舒伐他汀治療小劑量組和瑞舒伐他汀治療大劑量組）雄性Wistar大鼠均用對應(yīng)劑量的瑞舒伐他汀溶于1ml生理鹽水，其余兩組（假手術(shù)組、手術(shù)組）采用1ml生理鹽水灌胃，每日一次，術(shù)后4周結(jié)束實(shí)驗(yàn)。分別檢測各組大鼠心肌細(xì)胞肥大的指標(biāo):應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀分別測量4組Wistar大鼠左心室舒張期室間隔厚度(IV

4、Sd)、左心室后壁厚度(LVPWd)，稱取體質(zhì)量及左心室質(zhì)量，并計(jì)算左心室質(zhì)量/體質(zhì)量(LVW/BW)，應(yīng)用圖像分析軟件在心肌組織橫截面HE染色后測定各組大鼠左心室組織橫截面心肌細(xì)胞面積，采用半定量PCR法檢測各組大鼠心肌組織中肥大相關(guān)標(biāo)志因子ANF、β-MHC mRNA表達(dá)水平，采用Western-Blot法測定各組大鼠心肌細(xì)胞核內(nèi)GATA4、磷酸化的GATA4（p-GATA4，Ser105）蛋白水平及其比值(p-GATA4/GATA

5、4)的變化。
　　 結(jié)果：
　　 1.與假手術(shù)組比較，手術(shù)組左心室舒張期室間隔厚度(IVSd)、左心室后壁厚度(LVPWd)、左心室質(zhì)量/體質(zhì)量(LVW/BW)和左心室橫截面心肌細(xì)胞面積(CSA)均明顯增加（P＜0.01）。在瑞舒伐他汀治療小劑量組與瑞舒伐他汀治療大劑量組中，左心室舒張期室間隔厚度(IVSd)、左心室后壁厚度(LVPWd)和左心室橫截面心肌細(xì)胞面積(CSA)三個指標(biāo)較手術(shù)組明顯減小(P＜0.01），左心室

6、質(zhì)量/體質(zhì)量(LVW/BW)較手術(shù)組也有較明顯的減小(P＜0.05)，即左心室肥厚明顯減輕，且在瑞舒伐他汀治療小劑量組與瑞舒伐他汀治療大劑量組兩組之間以上四個指標(biāo)的結(jié)果均無明顯差異性(P＞0.05)。手術(shù)組與假手術(shù)組大鼠的心臟輸出功能相比較，其左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈明顯減低，可見手術(shù)組大鼠較假手術(shù)組心輸出量明顯減少。瑞舒伐他汀治療小劑量組和瑞舒伐他汀治療大劑量組的大鼠左室射血分?jǐn)?shù)均呈現(xiàn)明顯上升，即瑞舒伐他汀治療后心臟射血功能明顯好

7、轉(zhuǎn)(P＜0.01)。
　　 2.手術(shù)組大鼠左心室組織中ANF、β-MHC mRNA表達(dá)以及GATA4蛋白活化水平(p-GATA4/GATA4)較假手術(shù)組明顯升高(P＜0.01)，而瑞舒伐他汀治療小劑量組與瑞舒伐他汀治療大劑量組較手術(shù)組大鼠左心室組織中ANF、β-MHCmRNA表達(dá)以及GATA4蛋白活化水平（p-GATA4/GATA4）明顯降低(P＜0.01）。
　　 結(jié)論：
　　 腹主動脈縮窄術(shù)形成的后負(fù)荷增加引