近紅外熒光染劑在前列腺癌診治中的應(yīng)用研究.pdf

1、前列腺癌在歐美國家已經(jīng)位居男性惡性腫瘤排行榜的首位，成為嚴(yán)重危害男性健康的腫瘤。在我們國家，隨著人們生活質(zhì)量的逐漸提高，前列腺癌的發(fā)病率也在不斷攀升，患病群體也有年輕化的發(fā)展趨勢。早期局限性的前列腺癌可以用根治性前列腺切除手術(shù)和放射治療等多種方式治療，但在發(fā)病早期多數(shù)患者不會出現(xiàn)明顯不適的癥狀。只有在腫瘤遷延進(jìn)展、侵犯臨近組織甚至是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，方有可能被患者察覺，這直接影響了前列腺癌的治療效果。由此可見，對前列腺癌進(jìn)行早期診斷和早期治

2、療具有十分重要的臨床價值。
　　新興的分子影像醫(yī)學(xué)可以利用特異性探針檢測組織細(xì)胞分子水平上的細(xì)微改變，實現(xiàn)目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的功能性成像。使用不同類型的探針進(jìn)行分子影像學(xué)檢查還可以進(jìn)行疾病的早期診斷、術(shù)中導(dǎo)航、治療監(jiān)測和預(yù)后評價，從而在疾病診治的全過程發(fā)揮重要作用。和傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方式相比，分子影像技術(shù)有更高的靈敏度和精確度，在區(qū)分良惡性病變、尋找微小腫瘤病灶、界定腫瘤范圍和腫瘤功能成像等方面有著很大的優(yōu)勢。
　　分子影像醫(yī)學(xué)中的近

3、紅外熒光成像技術(shù)因其成像便捷、靈敏度高且安全無放射性，在近年來受到了廣泛的關(guān)注。與可見光比較，近紅外光在組織內(nèi)的穿透力更強，能夠用作更為深部機體組織的熒光成像。實現(xiàn)腫瘤組織近紅外成像的關(guān)鍵在于尋找具有腫瘤靶向性的近紅外熒光探針。前期的研究中我們發(fā)現(xiàn)了一類包括 IR780和IR783在內(nèi)優(yōu)秀的有機近紅外熒光染劑，這類染劑可以直接和腫瘤細(xì)胞結(jié)合而無需連接靶向腫瘤的配體分子。本研究首先檢測近紅外熒光染劑 IR780和IR783的熒光物理學(xué)特性

4、，利用體外細(xì)胞學(xué)實驗和裸鼠前列腺癌模型全面評價兩者是否能夠用作前列腺癌的近紅外熒光成像，并分析其在前列腺癌細(xì)胞內(nèi)特異性攝取的可能機制。最后我們嘗試將治療前列腺癌的藥物阿比特龍和染劑 IR780碘化物化學(xué)鍵合，以期獲得同時具有腫瘤成像和治療作用的多功能近紅外熒光化合物。這項研究包括以下兩個方面的內(nèi)容：
　　1. IR780和IR783在前列腺癌中的近紅外熒光成像研究
　　我們首先系統(tǒng)地測定了兩種近紅外熒光染劑 IR780碘化物

5、和IR783在不同濃度和不同溶劑中的光譜學(xué)特征。隨后使用不同濃度的染劑進(jìn)行前列腺癌細(xì)胞的染色和近紅外熒光成像，觀察成像效果并測定其對細(xì)胞的潛在毒性，同時分析染劑選擇性腫瘤成像的可能機制。健康志愿者血液混入前列腺癌細(xì)胞后用近紅外染劑進(jìn)行染色和檢測，以評估近紅外熒光成像在腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查中的潛在應(yīng)用價值。無胸腺小鼠構(gòu)建不同類型的前列腺癌模型并用染劑進(jìn)行成像觀察，評估染劑是否能夠?qū)崿F(xiàn)前列腺癌的體內(nèi)成像及其在體內(nèi)的代謝分布特點。研究結(jié)果顯示染劑

6、IR780碘化物和IR783擁有穩(wěn)定的熒光物理學(xué)特性和很好的生物相容性。低濃度的染劑可實現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞的選擇性近紅外熒光成像，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白中的OATP1B3亞型很可能參與了染劑在前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運。近紅外成像染色檢查能夠識別混入血樣內(nèi)的前列腺癌細(xì)胞。裸鼠前列腺癌模型中的近紅外成像檢測結(jié)果證實近紅外熒光染劑可以實現(xiàn)前列腺癌的體內(nèi)成像診斷。
　　2.新型多功能近紅外熒光化合物Abi-780的合成
　　后續(xù)實驗中，我們

7、嘗試將治療前列腺癌的藥物阿比特龍和染劑 IR780碘化物進(jìn)行化學(xué)鍵合，并檢測新合成物能否同時擁有腫瘤近紅外成像的能力和抗腫瘤作用。結(jié)果顯示新合成物Abi-780在血清中有明顯的熒光增強效應(yīng)，保持了良好的熒光物理學(xué)特性和生物相容性。Abi-780不僅可以用作前列腺癌細(xì)胞的近紅外熒光成像，還可以通過攜帶的抗腫瘤藥物阿比特龍抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲潛能，并促使前列腺癌細(xì)胞凋亡形成。新合成物 Abi-780可用作前列腺癌組織的體內(nèi)成像