腦缺血再灌注損傷過(guò)程中的TGF-β1環(huán)節(jié)分析及清開靈注射液的作用.pdf

1、缺血性中風(fēng)是臨床常見的疾病之一，其最明顯的組織變化為腦水腫和神經(jīng)元損傷，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其病理生理機(jī)制包括：腦缺血后5-7min內(nèi)，細(xì)胞能量耗傷，鉀離子通道受阻，膜電位降低，神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，通過(guò)其受體使細(xì)胞膜上鈣離子通道開放，引起鈣離子超載，高濃度鈣離子激活一氧化氮合酶(NOS)，使一氧化氮(NO)和氧自由基的形成增加，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，引起膜結(jié)構(gòu)和DNA損傷；鈣離子還可活化各種酶類，加劇細(xì)胞損傷和能量障礙，引發(fā)細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞

2、內(nèi)酶和炎性介質(zhì)釋放，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。在缺血．再灌注數(shù)天后還會(huì)啟動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)亡。其中，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)腦組織損傷起著重要的作用。 腦缺血缺氧時(shí)，多種多效性神經(jīng)細(xì)胞源性細(xì)胞因子在缺血區(qū)有序表達(dá)，并形成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)；隨著損傷性質(zhì)不同，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)也不同。TGF-β1是細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)調(diào)控中心，對(duì)細(xì)胞因子的活性表達(dá)有決定作用，而其調(diào)控作用是通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝信號(hào)和膜狀態(tài)共同完成的。

3、 研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在腦缺血損傷中發(fā)揮抗氧化、阻止細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)等多種作用，能將缺血性腦損傷的多環(huán)節(jié)聯(lián)系起來(lái)。具體說(shuō)來(lái)，在缺血性腦損傷中TGF-β1可以減少谷氨酸鹽的神經(jīng)毒作用、抑制NOS的表達(dá)、削弱腦缺血誘發(fā)的血管反應(yīng)、調(diào)節(jié)蘇氨酸一組織型纖溶酶原激活劑軸、抑制TNF-α表達(dá)、抑制T細(xì)胞增生及自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性，抑制NK細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-

4、α，同時(shí)TGF-β1還可以下調(diào)黏附分子而發(fā)揮抗炎作用，并且可通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)以促進(jìn)微血管生成，阻止細(xì)胞凋亡、降低鈣超載等。 近20年的臨床實(shí)踐表明：清開靈(QKL治療中風(fēng)病療效可靠，尤其在減輕腦水腫、蘇醒神志、降低死亡率方面療效顯著；基礎(chǔ)研究顯示QKL可降低毛細(xì)血管通透性，減輕細(xì)胞中毒水腫，縮小損害范圍和減少神經(jīng)元死亡。現(xiàn)代病理學(xué)研究認(rèn)為其實(shí)質(zhì)是對(duì)中風(fēng)病腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)病理過(guò)程的整體綜合調(diào)節(jié)作用。這

5、種治療效應(yīng)主要是針對(duì)中風(fēng)病“毒損腦絡(luò)”的病理機(jī)制，通過(guò)解毒通絡(luò)藥物的科學(xué)配伍而實(shí)現(xiàn)的。解毒是為祛邪，以對(duì)抗損害因素的作用；通絡(luò)以暢行氣血是為扶正，增強(qiáng)神經(jīng)元的抗損傷能力。解毒是核心，毒祛則絡(luò)通。 已經(jīng)順利完成的國(guó)家“973”課題“QKL多環(huán)節(jié)阻抑腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的藥效物質(zhì)與作用機(jī)理研究”證明QKL不同組分對(duì)缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)具有明顯的抑制作用，可以從多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)阻抑缺血后繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生和發(fā)展。每一環(huán)節(jié)的作用都有抑制損傷因素(祛邪)

6、和提高抗損傷能力的保護(hù)作用(扶正)的效應(yīng)。 那么，在中藥多環(huán)節(jié)作用中，QKL在腦缺血炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程的多環(huán)節(jié)中發(fā)揮怎樣的作用?這些環(huán)節(jié)是否存在先后作用次序?其中TGF-β1是否是一個(gè)主要靶點(diǎn)呢?為此，用QKL對(duì)大鼠腦缺血模型進(jìn)行藥物干預(yù)，以期了解QKL對(duì)TGF-β1和其他細(xì)胞因子表達(dá)變化的影響，進(jìn)一步明確TGF-β1這一網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中心功能，為臨床治療提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目前臨床對(duì)缺血性腦病的治療除了擴(kuò)容、溶栓、抗血小板治