異常免疫激活與HIV-AIDS疾病進(jìn)展和抗病毒治療療效的相關(guān)性及臨床干預(yù)研究.pdf

1、目的:探討異常免疫激活與人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiencyvirus，HIV)感染/獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS)疾病進(jìn)展和抗病毒治療(Antiretroviral therapy，ART)療效的相關(guān)性，尋找對(duì)異常免疫激活的臨床干預(yù)措施，有助于深化對(duì)艾滋病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為艾滋病免疫學(xué)無(wú)應(yīng)答患者的治療方案選擇提供幫助。
　　

2、方法:
　　 1.橫斷面研究:招募471例未接受過(guò)ART的HIV/AIDS患者，采集外周靜脈血標(biāo)本，收集流行病學(xué)資料，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD8+T細(xì)胞上HLA-DR、CD38的表達(dá)水平，分析其與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿病毒載量、感染途徑、感染時(shí)間等的相關(guān)性。
　　 2.隊(duì)列研究:篩選162例接受國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的患者，在基線、治療后1、3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，觀察啟動(dòng)ART后CD8+T細(xì)胞上HLA-DR、CD38

3、表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)改變，分析其與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿病毒載量的相關(guān)性。
　　 3.前瞻性臨床干預(yù)研究:篩選出11例經(jīng)長(zhǎng)期抗病毒治療后免疫學(xué)無(wú)應(yīng)答患者，在原有抗病毒治療方案基礎(chǔ)上加用雷公藤多甙片（10mg，每日三次）治療共12個(gè)月，分別在基線、3、6、9、12及13個(gè)月（雷公藤停藥后1個(gè)月）共6個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行隨訪。觀察CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及T細(xì)胞上HLA-DR、CD38表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)改變。
　　 結(jié)果:
　　 1.橫斷

4、面研究:CD8+T細(xì)胞的CD38表達(dá)比例與CD4+T細(xì)胞比例和計(jì)數(shù)之間呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)（r值分別達(dá)到-0.48和-0.53，p＜0.0001），與純真CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)之間也呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.48，p＜0.0001），與CD8+T細(xì)胞的第二信號(hào)受體CD28表達(dá)比例存在顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.46，p＜0.0001）。CD8+T細(xì)胞激活比例與病毒載量存在微弱正相關(guān)性。未發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞的HLA-DR表達(dá)比例與CD4+T細(xì)胞和純真CD

5、4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)之間存在顯著相關(guān)性。在不同感染途徑組間未發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞激活水平存在差異，未發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞激活水平與感染時(shí)間存在顯著相關(guān)性。
　　 2.隊(duì)列研究:162例患者經(jīng)過(guò)12個(gè)月治療，血漿病毒載量中位數(shù)從4.65 log10拷貝/ml降至1.69 log10拷貝/ml，CD4+T細(xì)胞比例中位數(shù)從9.0％增加至17.7％，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)從121/μl增加到270/μl，增長(zhǎng)了149/μl，其中純真和記憶表型CD4+

6、T細(xì)胞中位數(shù)分別增加了48/μl和111/μl。CD8+T細(xì)胞的HLA-DR表達(dá)比例中位數(shù)從44.1％降至31.0％，CD38表達(dá)比例中位數(shù)從77.2％降至43.5％，分析CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD8+T細(xì)胞激活亞群比例的變化量隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)其變化趨勢(shì)保持一致，尤其是CD8+T細(xì)胞的CD38表達(dá)比例變化與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變更為接近平行。治療過(guò)程中當(dāng)病毒載量被控制在50拷貝/ml以下時(shí)，CD8+T細(xì)胞的CD38表達(dá)比例仍始終與

7、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)。
　　 3.前瞻性臨床干預(yù)研究:ART聯(lián)合雷公藤多甙片治療一年，11例免疫學(xué)無(wú)應(yīng)答患者外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和B、NK細(xì)胞亞群的比例和計(jì)數(shù)未見(jiàn)顯著改變。CD4+T細(xì)胞比例中位數(shù)由基線時(shí)的13.1％增加至M12時(shí)的17.3％，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)由基線時(shí)的209/μl增加至M12時(shí)的319/μl，增加的CD4+T細(xì)胞以記憶表型的CD4+T細(xì)胞為主，記憶CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加量中位數(shù)為97/μl

8、。CD4+T細(xì)胞的增加出現(xiàn)在治療后6個(gè)月時(shí)，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的CD38表達(dá)比例在用藥3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)顯著減低，而HLA-DR表達(dá)比例在雷公藤治療期間未見(jiàn)顯著改變。
　　 結(jié)論:
　　 CD8+T細(xì)胞的兩個(gè)激活指標(biāo)中CD38表達(dá)水平與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān)，而其HLA-DR表達(dá)水平與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)未見(jiàn)顯著相關(guān)性。感染途徑及感染時(shí)間可能不是影響異常激活水平的因素，CD8+T的CD38表達(dá)水平越高CD4+T細(xì)

9、胞計(jì)數(shù)越低，純真CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)也越低，T細(xì)胞第二信號(hào)受體CD28表達(dá)比例越低。ART能夠顯著降低CD8+T上CD38和HLA-DR的表達(dá)，在有效的ART將血漿病毒載量長(zhǎng)期抑制在50拷貝/ml以下時(shí)，CD8+T細(xì)胞的CD38表達(dá)比例仍然與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)性。低劑量雷公藤多甙聯(lián)合ART治療艾滋病免疫學(xué)無(wú)應(yīng)答患者，能夠降低T細(xì)胞異常免疫激活水平，提升CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善患者免疫重建狀況，其具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步深入探討