乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播易感性影響因素的識(shí)別與評(píng)估研究.pdf

1、目的：
　　乙型肝炎病毒（HBV）母嬰傳播是我國(guó)乙肝傳播的主要途徑之一，而宮內(nèi)感染由于其機(jī)制未明，難以阻斷，是HBV母嬰傳播途徑中形成慢性感染的主要原因。因此，本研究通過隊(duì)列研究估計(jì)HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生率，識(shí)別和評(píng)估影響宮內(nèi)傳播相關(guān)危險(xiǎn)因素，為探索阻斷HBV宮內(nèi)傳播的有效途徑提供參考依據(jù)。
　　方法：
　　1.以2012年5月至2014年10月期間進(jìn)入乙肝母嬰傳播隊(duì)列的722例乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性孕婦為研究對(duì)

2、象，追蹤隨訪到其新生兒是否發(fā)生宮內(nèi)感染的情況。研究對(duì)象經(jīng)過知情同意后參與隊(duì)列，進(jìn)行HBV母嬰傳播相關(guān)影響因素的流行病學(xué)調(diào)查，在孕中期、孕晚期和新生兒期采集血液樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以分析HBeAg、HBV DNA暴露與HBV宮內(nèi)傳播的關(guān)系。
　　2.以37例發(fā)生HBV宮內(nèi)感染的新生兒作為宮內(nèi)感染組，按1：4匹配性別、出生孕周相差不超過1.0周的148例未發(fā)生宮內(nèi)感染的新生兒作為對(duì)照組，運(yùn)用條件logistic回歸分析篩選出與新生兒H

3、BV宮內(nèi)感染易感性相關(guān)的影響因素。
　　3.應(yīng)用TaqMan基因分型法檢測(cè)宮內(nèi)感染組和對(duì)照組（與病例性別相同，出生孕周±1.0周且母親病毒復(fù)制情況均衡）母親及新生兒TLR3，TLR4，TLR9，SLC10A1，UBE2L3，HLA-DPB1和HLA-C基因中8個(gè)通過文獻(xiàn)篩選出來的SNPs，使用單因素logistic回歸分析各SNP與HBV宮內(nèi)傳播易感性的關(guān)聯(lián)。最后，利用多因子降維法（MDR）分析SNPs之間的交互作用及其對(duì)宮內(nèi)傳播

4、的影響。
　　結(jié)果：
　　1.在本次隊(duì)列研究中，722例HBsAg陽(yáng)性孕婦進(jìn)入隊(duì)列研究，630例隨訪到新生兒宮內(nèi)感染的情況，92例失訪，失訪率為12.74％。630例新生兒宮內(nèi)感染的發(fā)生率為5.87%（37/630）。
　　1.1 HBeAg陽(yáng)性孕婦新生兒宮內(nèi)感染發(fā)生率為17.61%，新生兒宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)是HBeAg陰性孕婦的7.16倍（RR=7.16，95%CI：3.69-13.89）；
　　1.2孕中期HBV

5、 DNA陽(yáng)性母親新生兒宮內(nèi)感染發(fā)生率為9.80%，新生兒宮內(nèi)感染的發(fā)生率顯著高于HBV DNA陰性孕婦（P=0.019）；孕晚期HBV DNA陽(yáng)性新生兒宮內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是HBV DNA陰性的5.02倍（RR=5.02，95%CI：2.17-11.57）；
　　1.3將孕中期、孕晚期HBV DNA載量由低到高分為3個(gè)層：HBV DNA<6.00、6.00-7.99、≥8.00 log10copies/ml，各層宮內(nèi)感染的發(fā)生率分別為

6、0.00%、15.79%、66.67%；2.33%、22.73%、30.00%，宮內(nèi)感染發(fā)生率具有隨著孕婦HBV DNA載量的升高而升高的趨勢(shì)（χ2 CMH=5.595，P<0.001；χ2CMH=7.420，P<0.001）。
　　1.4發(fā)生宮內(nèi)感染的新生兒母親孕中期、孕晚期的HBV DNA載量均維持在7.00 log10copies/ml以上并顯著高于宮內(nèi)未感染新生兒母親孕中期、孕晚期的HBV DNA載量（8.00 vs.4.

7、33 log10 copies/ml，P<0.001；7.87 vs.4.46 log10 copies/ml，P=0.029）。
　　2.通過病例對(duì)照研究，分析相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素與新生兒宮內(nèi)感染的關(guān)系。單因素條件logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)分娩年齡<25歲、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA陽(yáng)性、第一次產(chǎn)檢的孕周和產(chǎn)前檢查次數(shù)與新生兒HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。多因素條件logistic回歸分析結(jié)果顯示孕期HBeAg陽(yáng)性（OR=14.56

8、，95%CI：4.10-51.63）會(huì)顯著增加新生兒宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)前檢查次數(shù)≥8（OR=0.21，95%CI：0.06-0.63）則為HBV宮內(nèi)傳播的保護(hù)因素。
　　3.本次研究發(fā)現(xiàn)新生兒TLR3 rs3775291、TLR4 rs1927914、SLC10A1 rs2296651及母親TLR3 rs3775291多態(tài)性與宮內(nèi)感染易感性有關(guān)。
　　3.1攜帶TLR3 rs3775291CT、TT基因型的新生兒HBV宮內(nèi)感

9、染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較攜帶CC基因型的新生兒低（OR=0.48，95%CI：0.23-0.99）。
　　3.2攜帶TLR4 rs1927914 CT基因型與攜帶TT、CC基因型的新生兒相比，宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)低（32.43%vs.51.35%，OR=0.45，95%CI：0.21-0.97）。
　　3.3在研究人群中，SLC10A1 rs2296651只出現(xiàn)CC、CT基因型，SLC10A1 rs2296651 T等位基因及CT基因型在宮

10、內(nèi)感染組和對(duì)照組新生兒中的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049；P=0.008）。
　　3.4未發(fā)現(xiàn)SNP-SNP間存在明顯的交互作用。
　　3.5攜帶TLR3 rs3775291 CT或TT基因型較攜帶CC基因型的母親，其新生兒宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)低（OR=0.37，95%CI：0.16-0.88）。同樣的，當(dāng)母親和新生兒同時(shí)攜帶CT、TT基因型較母子同時(shí)攜帶CC基因型宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)低（OR=0.25，95%CI：0.08-0.

11、75）。
　　結(jié)論：
　　1.本研究基于隊(duì)列估計(jì)新生兒HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生率為5.87%，孕期HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA陽(yáng)性顯著增加了新生兒宮內(nèi)感染的發(fā)生。2.孕期HBeAg或HBV DNA陽(yáng)性的孕婦仍是乙肝母嬰傳播阻斷的重點(diǎn)干預(yù)對(duì)象。同時(shí)，HBsAg陽(yáng)性孕婦增加產(chǎn)前檢查次數(shù)，有利于降低宮內(nèi)感染的發(fā)生。另外，需要增加25歲以下HBsAg陽(yáng)性孕婦HBeAg及HBV DNA的篩查。
　　3.TLR3 rs3775291