黃曲霉毒素B1反應相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性及其與肝癌易感的相關(guān)性研究.pdf

1、食物中黃曲霉毒素B1(AflatoxinB1，AFB1)污染和慢性HBV感染是我國肝癌高發(fā)區(qū)肝細胞肝癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)重要的風險因素。然而，在相同水平AFB1暴露和HBV感染的情況下，肝癌的發(fā)病風險存在很大的個體差異，提示遺傳因素可能是肝癌重要的病因。為闡明遺傳因素在肝癌發(fā)生中的作用，我們在中國人群基因組多態(tài)性項目組所選定的代表性中國個體中對AFB1反應相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(Singlenu

2、cleotidepolymorphism，SNP)進行了系統(tǒng)的發(fā)掘，并通過分子進化分析、遺傳藥理學研究以及病例-對照研究，評估了自然選擇在人類CYP3A家族基因核苷酸變異模式形成中的作用、中國人群CYPIA2遺傳多態(tài)性與咖啡因代謝表型的關(guān)系、以及CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、XRCC1和ADPRT共5個基因的SNP與廣西扶綏肝癌高發(fā)區(qū)肝癌易感性的關(guān)系。結(jié)果如下：(1)整個CYP3A基因簇在非洲以外的人群中受到正性自然選擇的作

3、用；滑動視窗分析的結(jié)果提示，CYP3A4和CYP3A7在整個人群中受到正性自然選擇的作用，而CYP3A43和CYP3A5分別在非洲以外人群和高加索人群中受到適應性選擇的作用；(2)在中國人群中，CYP1A2G-3113A位點與體內(nèi)低咖啡因代謝活性相關(guān)，該基因有2種和5種單倍型組合基因型分別與體內(nèi)高和低咖啡因代謝活性相關(guān)；(3)首次發(fā)現(xiàn)CYP3A5基因的遺傳多態(tài)性與我國肝癌高發(fā)區(qū)肝癌的發(fā)病風險相關(guān)，與基因型為CYP3A5*3純合子的個體相

4、比較，攜帶野生型等位CYP3A5*1的個體患肝癌的風險顯著下降，比值比(Oddsrat1o，OR)為0.70(95％置信區(qū)間[CI]：0.53-0.91，P=0.009)；(4)首次發(fā)現(xiàn)CYP1A2基因的遺傳多態(tài)性與肝癌的易感性相關(guān)，基因型為-3860G/-3113G/5347C單倍型純合子的個體患肝癌的風險顯著增加(OR=1.65，95％CI:1.11-2.46，P=0.014)，且該單倍型純合子基因型增加肝癌風險的作用主要表現(xiàn)在HB