白藜蘆醇類似物的合成及其生物學(xué)性質(zhì)研究.pdf

1、本文設(shè)計(jì)并合成了五個(gè)白藜蘆醇類似物。它們是：3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯(2a)、3，5-二甲氧基-4′-硝基二苯乙烯(2b)、3，5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯(3)、N，N′-雙{4-(3′，5′-二甲氧基苯乙烯基)苯)草酰二胺(4)和DTPA-雙(3，5-二甲氧基-4′-氨基二苯乙烯)(6)(簡(jiǎn)稱：DTPA．2NH)。以3，5-二甲氧基芐溴和亞磷酸三乙酯為原料合成了中間體3，5-二甲氧基芐磷酸二乙酯(1)，并對(duì)其合成進(jìn)行了工藝

2、研究，得到最佳工藝條件為：n(3,5-二甲氧基芐溴)：n(亞磷酸三乙酯)=1：2，升溫到130℃，反應(yīng)4.5h，產(chǎn)率為92.6％。在此基礎(chǔ)上通過Witting-horner反應(yīng)合成了(2a)和(2b)。2b經(jīng)Fe/HC1還原得到了(3)，其反應(yīng)最佳摩爾比為n(2b)：n(Fe)=1：4，產(chǎn)率為84.3％。將(3)與草酰氯和DTPA連接，合成化合物(4)和(6)，產(chǎn)物2a、2b、3、4和6的結(jié)構(gòu)經(jīng)過紅外、質(zhì)譜、核磁氫譜、元素分析得到了確認(rèn)

3、。 以氯化亞錫為還原劑，用<'99>Tc<'m>標(biāo)記DTPA-2NH制得<'99>Tc<'m>-DTPA-2NH，研究并確立了制備的優(yōu)化條件：配體DTPA-2NH用量為5.0mg，SnCl<,2>·2H<,2>O用量為75μg，溶液配制的pH值為5.0。標(biāo)記物的體外穩(wěn)定性良好。其在小鼠體內(nèi)的生物分布結(jié)果顯示：在肝和腎中攝取較高，且滯留時(shí)間較長(zhǎng)；在肺和血液中則清除較快。有望進(jìn)行腫瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，為進(jìn)一步研究既能抑制癌細(xì)胞，又能對(duì)其

4、療效進(jìn)行檢測(cè)的新型放射性藥物奠定了基礎(chǔ)。 對(duì)所合成的化合物2a、2b、3、4和6用肝癌細(xì)胞HepG2、肺癌細(xì)胞H446進(jìn)行體外生理活性測(cè)試以及用正常肝細(xì)胞L02進(jìn)行體外毒性測(cè)試。對(duì)所得的抗癌及毒性測(cè)試結(jié)果進(jìn)行分析，利用Spass軟件得到半致死量濃度值(IC50)。結(jié)果顯示：化合物2b和4有較好的抗癌活性和較低的毒性，為較優(yōu)的抗癌先導(dǎo)物。 通過搖瓶法測(cè)定了化合物2a、2b、3的疏水常數(shù)。結(jié)果顯示：化合物2a、2b、3的疏水