奧拉西坦大鼠體內(nèi)藥動學(xué)及對肝微粒體酶CYP2C9活性的影響.pdf

1、奧拉西坦(oxiracetam)是一種環(huán)γ-氨基丁酸類促智藥，作用于谷氨酸鹽促代謝受體，防止谷氨酸所致的神經(jīng)毒性。還可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇合成，提高大腦對葡萄糖和氧的利用及三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使大腦中核酸和蛋白質(zhì)的合成增加。研究顯示，奧拉西坦能夠很好的改善記憶和學(xué)習功能，臨床常用于老年癡呆、多梗死性癡呆及腦外傷、腦神經(jīng)癥等疾病的治療。
　　目前，奧拉西坦的藥理作用和安全性已經(jīng)得到確認，但是其藥代動力學(xué)研究較少。我們已經(jīng)

2、研究了肝微粒體酶CYP3A4和CYP2C19對奧拉西坦代謝的影響，以及奧拉西坦對肝微粒體酶CYP3A4和CYP2C19底物代謝的影響。本實驗分為兩部分:通過奧拉西坦與肝微粒體酶CYP2C9抑制劑胺碘酮合用前后的藥代動力學(xué)的改變情況，探究奧拉西坦是否經(jīng)肝藥酶CYP2C9進行代謝，是否是肝藥酶CYP2C9的底物，肝功能是否影響其代謝，進而確定肝功能異?；颊吣芊癜踩?通過CYP2C9酶的特異性探針藥物甲苯磺丁脲與奧拉西坦合用前后的藥代動力

3、學(xué)的改變情況，探討奧拉西坦對肝微粒體酶CYP2C9是否產(chǎn)生影響，進而確定經(jīng)CYP2C9代謝的藥物與本品合用的安全性。
　　第一部分、奧拉西坦大鼠體內(nèi)藥動學(xué)及肝微粒體酶CYP2C9對其代謝的影響
　　目的:考察奧拉西坦大鼠體內(nèi)藥動學(xué)及肝微粒體酶CYP2C9抑制劑胺碘酮對其代謝的的影響。
　　方法:色譜柱:Diamonsil C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm）;檢測器:Waters486 UV監(jiān)測器;流動相

4、:乙腈-水(3.1∶96.9，V/V);流速:0.8 mL/min;檢測波長:210 nm;柱溫:40℃;進樣量:20μL;內(nèi)標:阿昔洛韋。
　　將大鼠隨機分為對照組和實驗組，每組18只，實驗組每天灌胃胺碘酮灌胃液20 mg/kg，對照組每天灌胃等量蒸餾水，每天2次，連續(xù)30d。第31天，每只大鼠單次灌胃奧拉西坦灌胃液200 mg/kg，并于給藥后眼內(nèi)眥取血。血漿樣品處理后用高效液相色譜法測定，采用DAS2.1.1藥動學(xué)軟件擬合藥

5、動學(xué)參數(shù)，并用SPSS13.1統(tǒng)計學(xué)軟件對兩組大鼠的藥動學(xué)參數(shù)進行比較。
　　結(jié)果:對照組與實驗組主要藥動學(xué)參數(shù):AUC0-12h分別為（270.98±69.45）mg·h/L和（233.77±46.10）mg·h/L;AUC0-∞分別為（289.42±75.97）mg·h/L和（248.94±50.38）mg·h/L; t1/2分別為（2.96±0.88）h和（3.00±0.61）h;Tmax分別為（1.83±0.38）h和（1

6、.72±0.26）h;CL分別為(0.74±0.20)L/(h·kg)和（0.83±0.16）L/(h·kg);V分別為（3.20±1.49）L和（3.60±1.01）L;Cmax分別為（66.66±13.80）mg/L和（62.72±10.93）mg/L，二組間無顯著性差異(P＞0.05)。
　　結(jié)論:CYP2C9抑制劑胺碘酮對奧拉西坦大鼠體內(nèi)藥動學(xué)無顯著性影響，奧拉西坦不是肝微粒體酶CYP2C9的底物。
　　第二部分、奧

7、拉西坦對肝微粒體酶CYP2C9活性的影響
　　目的:考察奧拉西坦對大鼠體內(nèi)肝微粒體酶CYP2C9活性的影響。
　　方法:色譜條件:色譜柱:Diamonsil C18色譜柱（250mm×4.6mm，5μm）;檢測器:Waters486 UV監(jiān)測器;檢測波長:230nm;柱溫:30℃;流動相:乙腈-水-冰醋酸-三乙胺(45∶55∶0.4∶0.5，V/V/V/V);流速:1.0mL/min;進樣量:20μL;內(nèi)標:卡馬西平。

8、>　　將大鼠隨機分為對照組和實驗組，每組18只，實驗組每天灌胃奧拉西坦灌胃液80mg/kg，對照組每天灌胃等量蒸餾水，每天2次，連續(xù)7d。第8天，每只大鼠單次灌胃給予甲苯磺丁脲灌胃液50 mg/kg，并于給藥后眼內(nèi)眥取血，血漿樣品處理后用高效液相色譜法測定，采用DAS2.1.1藥動學(xué)軟件擬合藥動學(xué)參數(shù)，并用SPSS13.1統(tǒng)計學(xué)軟件對兩組大鼠的藥動學(xué)參數(shù)進行比較。
　　結(jié)果:對照組與實驗組主要藥動學(xué)參數(shù):AUC0-24h分別為（1

9、113.01±264.32）mg·h/L和（1120.14±208.91）mg·h/L，AUC0-∞分別為（1215.40±444.55）mg·h/L和（1253.05±256.65）mg·h/L，t1/2分別為（5.45±1.98）h和（6.54±1.45）h，Tmax分別為（1.15±0.64）h和（1.51±0.72）h，CL分別為（0.08±0.03）L/（h·kg）和（0.08±0.02）L/(h·kg)，V分別為（0.77±