倍他福林對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠的減肥作用研究.pdf

1、研究背景 近年來發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都面臨著肥胖癥患者增多的嚴(yán)峻形勢(shì)，肥胖癥已經(jīng)成為世界范圍的流行病，如果不及時(shí)有效地控制，將成為嚴(yán)重的健康問題?，F(xiàn)在已開發(fā)上市的減肥藥主要有以下兩類：一是食欲抑制劑，這類藥主要是通過調(diào)節(jié)下丘腦的攝食中樞使人們產(chǎn)生厭食癥狀以減少對(duì)食物的攝人，如芬氟拉明(fenflruamine)和西布曲明(sibutramine)等。由于食物含有很多其他機(jī)體必需的營(yíng)養(yǎng)成份，長(zhǎng)期禁食對(duì)機(jī)體必將產(chǎn)生非常嚴(yán)重的后果，加

2、上芬氟拉明及右旋芬氟拉明對(duì)心臟瓣膜的損傷，目前該藥已于1997年被FDA禁止使用；西布曲明也因?yàn)榭诟桑^痛，心悸，血壓升高等不良反應(yīng)，其應(yīng)用受到很大限制。二是脂質(zhì)吸收抑制劑，如奧利司他(Orlistat)，通過抑制腸道的脂肪酶使脂質(zhì)在腸道的吸收減少，長(zhǎng)期使用可引起體內(nèi)脂溶性維生素等物質(zhì)的缺乏，并由于有致結(jié)腸癌危險(xiǎn)，美國(guó)消費(fèi)者組織要求奧利司他撤出市場(chǎng)。 目前，β<,3>-AR(β<,3> adrenergic receptor)激

3、動(dòng)劑作為減肥藥的開發(fā)引起眾多科學(xué)家的關(guān)注，選擇型β<,3>-AR激動(dòng)劑通過激動(dòng)β<,3>-AR，促進(jìn)脂肪分解，使體內(nèi)多余的能量用于產(chǎn)熱，尤其是高選擇性的β<,3>-AR激動(dòng)劑，既能達(dá)到減肥目的，又很少有激動(dòng)β<,1>和β<,2>-AR后引起的不良反應(yīng)。倍他福林作為一種潛在的β<,3>-AR激動(dòng)劑，目前尚未見相關(guān)的在體動(dòng)物減肥實(shí)驗(yàn)的報(bào)道。 目的 研究倍他福林對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠的減肥作用，探討其可能的作用機(jī)制，并了解其可能的心

4、血管副作用，為新型減肥藥-β<,3>腎上腺素能受體激動(dòng)劑的進(jìn)一步開發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法 1.倍他福林對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠的減肥作用實(shí)驗(yàn)用剛斷乳的雌、雄Wistar大鼠，空白組給予基礎(chǔ)飼料，模型組給予營(yíng)養(yǎng)飼料。造模7周后，設(shè)空白組、模型組、倍他福林低、中、高劑量組及陽(yáng)性對(duì)照組。低、中、高劑量組分別灌胃給予倍他福林10，30，90 mg/kg/d，陽(yáng)性對(duì)照組灌胃給予西布曲明4 mg/kg/d，空白組和模型組均灌胃給予等容積

5、的生理鹽水，連續(xù)7周。給藥期間每周測(cè)量體重，7周后處死大鼠，檢測(cè)脂肪重量、鏡下脂肪細(xì)胞面積和個(gè)數(shù)，并測(cè)定血糖和血脂水平等指標(biāo)。 2.倍他福林對(duì)在體大鼠脂肪分解作用及心血管效應(yīng)實(shí)驗(yàn)用雄性Wistar大鼠，設(shè)為空白對(duì)照組(等容積生理鹽水0.2ml/min)、陽(yáng)性對(duì)照組(異丙腎上腺素，0.01 mg/kg/min)、倍他福林低劑量組(0.1 mg/kg/min)和高劑量組(1 mg/kg/min)。將大鼠用3％戊巴比妥鈉麻醉，分離頸總

6、動(dòng)脈插管，連接壓力換能器，再與多道生理信號(hào)采集儀連接，用于測(cè)量血壓和心率變化；分離股靜脈，用頭皮針直接穿刺靜脈，固定，用于靜脈輸注待測(cè)藥和取靜脈血。輸注待測(cè)藥前記錄收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓和心率；通過股靜脈用微量泵輸注待測(cè)藥10 min，藥物輸注結(jié)束后記錄血壓和心率，然后立即從股靜脈取血，測(cè)定血清游離脂肪酸水平，取血后取附睪周圍脂肪組織，測(cè)定脂肪組織游離脂肪酸。 結(jié)果 1.造模7周后，模型組雄性大鼠體重較空白組顯著增高

7、(P<0.01)，而雌性大鼠體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。倍他福林顯著減輕雄陛大鼠的體重和體重的增長(zhǎng)值；但未減輕雌性大鼠的體重和體重增長(zhǎng)值。倍他福林能顯著減輕雄性和雌性大鼠的白色脂肪組織(White adipose tissue，WAT)和棕色脂肪組織(Brown adipose tissue，BAT)濕重，降低血清游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)水平，但僅降低雄性大鼠血糖和血清甘油三酯(triglyceride

8、,TG)水平。倍他福林顯著減小雌雄性大鼠的鏡下脂肪細(xì)胞的面積，顯著增加細(xì)胞個(gè)數(shù)。 2.雄性Wistar大鼠分別靜脈輸注倍他福林和異丙腎上腺素10min后，各給藥組血清和脂肪組織FFA水平均較空白對(duì)照組升高；倍他福林低劑量組中血壓和心率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高劑量組舒張壓和平均動(dòng)脈壓顯著降低，收縮壓和心率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 倍他福林能有效減慢雄性營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠的體重增長(zhǎng)速度，但不能減慢正常體重的雌性大鼠的體重增長(zhǎng)速度。