系統(tǒng)性紅斑狼瘡I型干擾素通路和Th17通路易感基因的交互作用研究.pdf

1、背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosus,SLE)是一種典型的自身免疫性疾病,以大量自身抗體產(chǎn)生、補(bǔ)體激活和免疫復(fù)合物沉積為主要特征,導(dǎo)致組織和器官損傷。目前,SLE的病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。已有證據(jù)表明,SLE的發(fā)病是由多種風(fēng)險因素共同作用的結(jié)果,其中,遺傳因素起了關(guān)鍵作用。隨著功能候選基因和全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-WideAssociationStudies,GWAS)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,目

2、前已發(fā)現(xiàn)了幾十個新的SLE遺傳易感基因。雖然如此,SLE的遺傳度并不能完全由這些已發(fā)現(xiàn)的易感基因所解釋,而基因-基因的交互效應(yīng)可能解釋了部分“缺失的遺傳度(MissingHeritability)”。
　　目的:擬選擇兩條關(guān)鍵的免疫信號通路[I型干擾素信號通路和Th17(THelp17Cell)細(xì)胞信號通路],來檢測相關(guān)基因多態(tài)性是否與中國漢族人群SLE遺傳易感性相關(guān)。同時,檢測相關(guān)基因間是否存在基因-基因交互作用。
　　方

3、法:分兩階段進(jìn)行研究。第一階段,選擇的基因主要為GWAS或大樣本的候選基因研究方法報道的中國漢族人群易感基因(I型干擾素和Th17細(xì)胞信號通路);第二階段,鑒于Th17細(xì)胞已成為研究自身免疫性疾病(包括SLE)病因及發(fā)病機(jī)制的一個熱點(diǎn)。本研究擬在前期基礎(chǔ)上,進(jìn)一步加大樣本量,深入研究Th17細(xì)胞信號通路相關(guān)易感基因間的交互作用。兩階段的病例樣本來自于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的SLE患者。SL

4、E的診斷依據(jù)1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。對照樣本來自于健康獻(xiàn)血者。SNP(SingleNucleotidePolymorphism)分型采用SequenomMassARRAY技術(shù)?？ǚ綑z驗和Logistic回歸用于評估基因多態(tài)性與SLE遺傳易感性的關(guān)聯(lián)。我們主要運(yùn)用參數(shù)的交互作用分析方法進(jìn)行基因-基因交互效應(yīng)檢測,包括相乘的交互作用(MultiplicativeInteraction)和相加的交互作用檢測(Additi

5、veInteraction)。
　　結(jié)果:第一階段最終納入858例SLE患者和967例健康對照樣本進(jìn)行分析。關(guān)聯(lián)研究驗證了IL21(rs907715)與中國漢族人群SLE遺傳易感性相關(guān)[OR=0.84,95％可信區(qū)間(ConfidenceInterval,CI)=0.74-0.96,P=0.01]。校正年齡和性別后,我們發(fā)現(xiàn)ETS1和IL21基因存在顯著相乘和相加的交互效應(yīng):(1)相乘交互作用:ETS1(rs6590330)與IL

6、21(rs907715)(顯性模型,β=0.58,P=0.03),ETS1(rs6590330)與IL21(rs2221903)(共顯性模型,β=0.26,P=0.02);(2)相加交互作用:ETS1(rs6590330)與IL21(rs907715)[交互作用超額相對危險度(TheRelativeExcessRiskduetoInteraction,RERI)=0.73,95%CI=0.33-1.13,P=3.29×10-4;交互作用

7、歸因比(AttributableProportionduetoInteraction,AP)=0.44,95%CI=0.14-0.74,P=4.62×10-3],ETS1(rs6590330)與IL21(rs2221903)(RERI=0.59,95%CI=-0.09-1.26,P=0.09;AP=0.30,95%CI=0.002-0.60,P=0.05)。此外,還發(fā)現(xiàn)IRF5(rs4728142)與IKZF1(rs4917014)存在

8、相加的基因-基因交互作用趨勢。第二階段最終納入1481例SLE病人和2266例健康對照進(jìn)行分析。關(guān)聯(lián)研究驗證了3個基因(SNP)與中國漢族人群SLE遺傳易感性相關(guān):IL21(rs6835457)(OR=0.88,95%CI=0.80-0.96,P=4.84×10-3),PPP2CA(rs7704116)(OR=1.60,95%CI=1.31-1.96,P=3.35×10-6),IFNG啟動子SNP(rs2069705)(OR=1.13,

9、95%CI=1.01-1.26,P=0.04)。校正年齡和性別后發(fā)現(xiàn):(1)相乘交互作用:IL21(rs6835457)與ETS1(rs6590330)(顯性模型,β=0.41,P=0.02)、IL21(rs6835457)與TBX21(rs4794067)(隱性模型,β=1.05,P=0.03);(2)相加交互作用:IL21(rs6835457)與ETS1(rs6590330)(RERI=0.57,95%CI=0.26-0.87,P=

10、2.71×10-4;AP=0.34,95%CI=0.13-0.55,P=1.63×10-3),TBX21(rs4794067)與IFNG(rs2069705)[RERI=-0.44,95%CI=-0.81-(-0.08),P=0.02;AP=-0.45,95%CI=-0.88-(-0.03),P=0.04]。
　　結(jié)論:本次研究驗證了上述信號通路部分基因(SNP)與中國漢族人群SLE遺傳易感性相關(guān)。此外,我們發(fā)現(xiàn)兩條信號通路中相關(guān)