LKB1對大鼠海馬神經元軸突發(fā)育的調控途徑初探.pdf

1、2LKB1(絲氨酸／蘇氨酸激酶11)抑癌基因是在遺傳性疾病Peutz-Jeghers綜合癥患者病理組織的基因連鎖分析中發(fā)現(xiàn)的，該基因的突變已經被確認為P-J氏綜合癥的主要誘因。對于哺乳動物LKB1基因的研究顯示它可能對多種生理活動和信號途徑起調控作用，包括細胞周期中止、P53介導的細胞凋亡、ras所介導的細胞形態(tài)變化、Wnt-GSK-3 β、PTEN-PI<,3>K和TGF-β信號傳導以及能量代謝等。LKB1在秀麗銀桿線蟲(C.eleg

2、ans)和果蠅等重要模式生物體內的同源基NPAR4和dLKB1作為PAR家族成員而對細胞的極性建立有所影響，近年對腸道上皮細胞的研究表明，在STRAD和MO25的輔助下，LKB1活性的變化也可介導細胞極性的建立。 由于P-J氏綜合癥的病理表征為黏膜色素沉著以及腸道多發(fā)性息肉和錯構瘤，目前對于LKB1功能的研究多集中于各種腫瘤細胞系以及肺、腸道等病灶高發(fā)器官，但、根據Makela等人對于小鼠體內LKB1基因表達狀況的研究，LKB1

3、在胚胎發(fā)育過程中在中樞神經系統(tǒng)同樣有著可觀的表達量，且其表達情況隨發(fā)育階段的不同而有顯著的變化，提示LKB1可能在神經系統(tǒng)的發(fā)育中同樣起著重要的作用。 通過RNAi轉染方式對LKB1進行功能缺失性研究，我們在培養(yǎng)的海馬神經元發(fā)育過程中觀察到，LKB1基因功能的缺失能夠造成神經元軸突的異常伸長，但對軸樹突極性的建立以及軸突分枝等和神經元功能相關的重要形態(tài)特征的形成并無顯著影響，也不干擾樹突的發(fā)育，而通過對已證明的LKB1下游通路的

4、驗證，發(fā)現(xiàn)在LKB1活性降低的前提下，提高Rho家族GTPase中Rac的活性或抑制RhoA的活性能夠導致軸突的分枝數(shù)量和密度大幅上升，而Sema3A處理也導致與之相似的變化。結合過去的研究結果，我們認為LKB1可能經由mTOR下游的兩種不同途徑達到調節(jié)軸突形態(tài)建成的目的，mTORC1-4EBP-4ELF通路影響軸突的伸長，而mTORC2可能通過與Sema3A共同的下游分子——Rho家族GTPase間接調控Rac和RhoA間的平衡，最終