類(lèi)黃酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成及心血管保護(hù)作用研究.pdf

1、類(lèi)黃酮衍生物是一類(lèi)含C6-C3-C6基本骨架的天然產(chǎn)物，具有廣泛的生物學(xué)活性，由于類(lèi)黃酮性質(zhì)溫和（毒副作用低），在預(yù)防和治療慢性疾病方面引起了人們廣泛的關(guān)注．流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，食用類(lèi)黃酮能明顯降低冠心病的死亡率，心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率。研究證明天然類(lèi)黃酮衍生物具有抑制低密度脂蛋白的氧化、抗血小板凝集和舒張血管等心血管保護(hù)作用；在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中天然類(lèi)黃酮具有明顯降低膽固醇和血壓的作用，但天然類(lèi)黃酮衍生物常常存在生物利用度差、活性不夠強(qiáng)等缺

2、點(diǎn)。 本論文針對(duì)改善天然類(lèi)黃酮的親脂性能提高其血管舒張活性的特點(diǎn)，通過(guò)引入烯丙基、減少A環(huán)的羥基數(shù)目等提高類(lèi)黃酮的親脂性，系統(tǒng)地研究了親脂性的改變、不同類(lèi)黃酮母核對(duì)血管舒張活性的影響，首輪設(shè)計(jì)、合成了28個(gè)類(lèi)黃酮衍生物，在活性篩選的基礎(chǔ)上，對(duì)該類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系作了進(jìn)一步的驗(yàn)證和完善。然后根據(jù)活性篩選結(jié)果并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的血管舒張劑，建立了2D-QSAR模型（SVM）與3D-QSAR模型（CoMFA）用于指導(dǎo)新一輪的設(shè)計(jì)，在此基礎(chǔ)

3、上，合成了28個(gè)預(yù)測(cè)活性較強(qiáng)的異戊烯基類(lèi)黃酮衍生物?；钚越Y(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)結(jié)果和預(yù)測(cè)結(jié)果具有較好的相關(guān)性，多數(shù)化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的血管舒張活性，明顯好于陽(yáng)性對(duì)照槲皮素。進(jìn)一步的機(jī)制和內(nèi)皮損傷保護(hù)作用研究發(fā)現(xiàn)，活性較強(qiáng)的代表性化合物1-16g主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張，并能有效抑制焦性沒(méi)食子酸引起的內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷。部分類(lèi)黃酮衍生物的神經(jīng)保護(hù)作用研究表明，多數(shù)化合物在缺氧缺糖（OGD）條件下能有效抑制OGD誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷．上述研究，為

4、研發(fā)新型心血管疾病治療藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 同時(shí)，本論文應(yīng)用骨架躍遷和分子雜合原理，在查兒酮骨架上引入不同的NO供體（包括硝酸酯和氮雜呋咱）；以二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑為骨架，引入不同取代的查兒酮衍生物，以期保留NO供體和Ca2+拮抗劑藥物活性的同時(shí)發(fā)揮類(lèi)黃酮心血管保護(hù)作用。共合成了查兒酮雜合體11個(gè)。大多數(shù)雜合體分子的血管舒張活性優(yōu)于類(lèi)黃酮本身，其中化合物1-32c作用最強(qiáng)（EC50=2．9μM，Emax=104．0％）。

5、此外，本論文還依據(jù)半胱氨酰白三烯（CysLTs）能導(dǎo)致多種心血管疾病的生理、病理反應(yīng)，CysLT1受體拮抗劑具有治療心腦血管疾病的應(yīng)用價(jià)值這一原理，采用Cataltyst/HypoGen程序建立了CysLT1拮抗劑的藥效團(tuán)模型，同時(shí)結(jié)合前人發(fā)現(xiàn)的CysLT1拮抗劑的藥效特征，共設(shè)計(jì)、合成了18個(gè)查兒酮羧基衍生物．活性結(jié)果表明部分化合物具有強(qiáng)效的CysLT1拮抗活性。為了更加準(zhǔn)確地了解CysLT1受體和拮抗劑的結(jié)合模式，本論文還首次采用同