復方鹽酸替利定緩釋片的制備工藝與質量控制方法研究.pdf

1、復方鹽酸替利定緩釋片是由鹽酸替利定和鹽酸納洛酮組成的復方麻醉鎮(zhèn)痛劑。鹽酸替利定是一種人工合成的阿片類麻醉止痛劑，作用于中樞神經系統(tǒng)，可用于中重度急慢性疼痛;鹽酸納洛酮是阿片受體拮抗劑，對麻醉性鎮(zhèn)痛藥中毒有特異性的拮抗作用，在治療劑量下不影響替利定的鎮(zhèn)痛作用，但當成癮者過量口服或靜脈注射時納洛酮會產生藥理活性進一步導致戒斷綜合癥。本課題研究復方鹽酸替利定緩釋片制備工藝，并從外觀性狀、鑒別、含量、釋放度、含量均勻度、有關物質等方面進行了質量

2、研究。
　　第一部分復方鹽酸替利定緩釋片處方工藝研究
　　目的:將鹽酸替利定和鹽酸納洛酮制成復方緩釋片劑，減少給藥次數(shù)，納洛酮對阿片受體的拮抗作用，可以降低藥物濫用風險。
　　方法:通過對參比制劑的研究，確定參比制劑為親水凝膠骨架片。依據(jù)原輔料相容性試驗結果，擬定基本處方。通過預實驗確定干燥條件和包衣條件。通過單因素試驗，改變輔料用量，優(yōu)選出因子范圍。通過DesignExpert軟件設計采用的混料設計的試驗方案，以骨架

3、材料羥丙甲纖維素HPMC用量(X1)和填充劑微晶纖維素MCC的用量(X2)為自變量，以pH1.2介質中自制藥品和參比制劑在不同時間(15min、1h、4h、8h)的累積釋放度為因變量(Y1、Y2、Y3、Y4)分別建立多元回歸方程模型，并進行方差分析，利用模型優(yōu)選輔料用量，確定最佳處方。對比自制品和參比制劑在四種溶出介質中釋放曲線驗證處方工藝。
　　結果:原輔料相容性試驗，含輔料樣品雜質與原料藥樣品雜質沒有明顯區(qū)別，原輔料相容性好。

4、自制品的釋放行為與參比樣品一致，f2值分別為87、85、84。包衣液濃度18％，包衣2h，片面光潔完整，重現(xiàn)性好。自制樣品與參比樣品在四種釋放介質中的釋放行為基本一致。
　　結論:所制得的片劑硬度適中，片面光潔，壓力范圍比較寬，容易控制，產品穩(wěn)定性較好，與原料藥比較，有關物質沒有增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測定，片劑的脆碎度小，滿足片劑的生產要求，釋放度與參比制劑一致。按照確定后處方工藝進行了放大試驗，試驗表明，該處方工藝重

5、現(xiàn)性較好，工藝穩(wěn)定可行，產品比較穩(wěn)定。
　　第二部分復方鹽酸替利定緩釋片的質量控制方法及穩(wěn)定性研究
　　目的:建立復方鹽酸替利定緩釋片的有關物質、釋放度、含量均勻度和含量測定方法，并進行本品的穩(wěn)定性考察。
　　方法:本品的含量、有關物質和含量均勻度檢測均采用反相高效液相色譜法。色譜條件:色譜柱為Xcharge C18250mm×4.6mm，5μm;流動相:0.01mol/L碳酸銨溶液（用50％磷酸調節(jié)pH值至8.0）-

6、乙腈(45∶55);檢測波長:230nm;流速1.0ml/min;進樣體積10μl;柱溫30℃。本品通過對比供試品和對照品液相色譜保留時間進行鑒別。釋放度測定采用溶出度測定法第一法的裝置（《中國藥典》2010版二部附錄XD第一法），以pH1.2鹽酸溶液900ml為釋放介質，轉速為每分鐘75轉，溫度37±0.5℃，依含量測定法，測定15min、1h、2h、4h和8h的釋放量。進行了輔料干擾試驗、濾膜吸附試驗、線性、回收率試驗等方法學驗證。

7、
　　通過影響因素試驗、加速試驗對復方鹽酸替利定緩釋片進行初步穩(wěn)定性考察。影響因素試驗是樣品分別在高溫、高濕、強光照射條件下放置10天，加速試驗是樣品在40℃，相對濕度75％條件下放置6個月，考察樣品外觀、有關物質、含量、釋放度等質量指標的變化。
　　結果:
　　1有關物質檢查:經過強降解破壞后，鹽酸替利定及鹽酸納洛酮降解產物均能與主峰實現(xiàn)良好的分離，輔料對有關物質測定無干擾，表明方法專屬性良好，鹽酸替利定和鹽酸納洛酮

8、的檢測限分別為1.04ng，0.04ng。雜質A、雜質B、雜質C、雜質Ⅰ的檢測限分別為2.40ng，1.26ng，1.38ng，0.41ng;回收率分別為100.1％，100.2％，100.3％，100.2％; RSD％分別為0.28，0.38，0.36，0.37;雜質A在0.481～14.415μg/ml、雜質B在0.504～15.105μg/ml、雜質C在0.550～16.485μg/ml、雜質Ⅰ在0.041～1.223μg/ml范

9、圍內峰面積Y與濃度X線性關系良好。
　　2釋放度檢查:輔料對釋放度測定無影響。濾膜吸附試驗結果表明:濾膜過濾不影響測定結果，可以用濾膜過濾測定釋放度。鹽酸替利定濃度在5.05～302.88μg/ml，鹽酸納洛酮濃度在0.43～25.62μg/ml的范圍內分別與峰面積呈良好的線性關系。方法準確度高、釋放均一性好。
　　3含量測定:鹽酸替利定在5.18μg/ml～310.91μg/ml，鹽酸納洛酮在0.41～24.66μg/ml

10、范圍內峰面積Y與濃度X成良好的線性關系。方法平均回收率為鹽酸替利定100.4％，RSD％為0.48，鹽酸納洛酮101.3％，RSD％為0.69。方法準確度高。
　　4穩(wěn)定性試驗:影響因素試驗中，樣品在相對濕度92.5％條件下10天，有吸濕溶脹現(xiàn)象，在相對濕度75％下10天無明顯變化。在60℃和4500±500Lx下10天，外觀、釋放度、含量不變，總雜質含量略有增加。加速6個月后，樣品已知雜質、總雜質略有增加，其他質量指標沒有明顯變