重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子聯(lián)合化療藥物對(duì)非霍奇金淋巴瘤作用的研究.pdf

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院同等學(xué)力碩士研究生論文3緒論緒論惡性淋巴瘤是血液系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)采用放、化療聯(lián)合免疫治療（如抗CD20抗體治療)，療效已明顯提高，但是對(duì)于部分無(wú)法進(jìn)行免疫治療的侵襲性淋巴瘤或晚期復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者療效仍不盡人意，仍存在化療反應(yīng)和多藥耐藥等問(wèn)題，影響本病的預(yù)后，這就要求我們進(jìn)一步尋求對(duì)惡性淋巴瘤的更多有效的治療措施，為惡性淋巴瘤的治療開(kāi)辟新的途徑，如聯(lián)合應(yīng)用腫瘤壞死因子治療該類疾病。TNFα由活化的單核—巨噬

2、細(xì)胞產(chǎn)生，可引起腫瘤組織出血壞死，又稱惡病質(zhì)因子(cachectin)，其抗腫瘤作用主要通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)：①與受體結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡②增強(qiáng)宿主免疫功能③作用腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管功能紊亂[1]。已有眾多報(bào)道充分肯定了TNF在小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)研究中的治療效果[24]。但是由于TNFa能被腎快速排泄和被各種蛋白酶分解，在體內(nèi)很不穩(wěn)定，若希望通過(guò)靜脈給藥獲得明顯的抗腫瘤效果，則必須頻繁大劑量注射，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，用TNFa治

3、療癌癥被局限于腫瘤組織內(nèi)給藥，以獲得較高的局部濃度。制備“高效、低毒”的TNFa制劑，成為拓展TNFa臨床應(yīng)用范圍的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。上海第二軍醫(yī)大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)TNF的N端結(jié)構(gòu)與其抗腫瘤活性密切相關(guān)，N端同時(shí)進(jìn)行氨基酸缺失和堿性增強(qiáng)突變，可顯著提高TNF的抗腫瘤活性；C端結(jié)構(gòu)與其毒副反應(yīng)密切相關(guān)，增強(qiáng)C端結(jié)構(gòu)的疏水性可增大其毒副反應(yīng)，而增強(qiáng)親水性可減少毒副反應(yīng)，由此研究出新型重組人腫瘤壞死因子，即rmhTNFNC。TNFα通過(guò)兩種類型的受體TNF

4、R1和TNFR2介導(dǎo)起作用。國(guó)內(nèi)慈春增等[5]研究顯示，初診NHL患者血清sTNFR1水平升高。葉琦錦等[6]報(bào)道活動(dòng)期惡性淋巴瘤患者血清sTNFR1和sTNFR2濃度顯著高于正常對(duì)照組和緩解組。JurisicV等[7]通過(guò)流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)Raji細(xì)胞株在87.52%的設(shè)門細(xì)胞表達(dá)9.78%的TNFR1和35.07%的TNFR2。本研究希望通過(guò)體外培養(yǎng)人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系Raji細(xì)胞株，觀察重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNFNC

5、）對(duì)Raji細(xì)胞增殖、凋亡的影響。阿霉素(ADM)是常用的抗淋巴瘤的蒽環(huán)類藥物，對(duì)一些復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院同等學(xué)力碩士研究生論文5atdifferentcellularlevelsestimatedbyvariousmethods.AnnHematol200685:86–94.[8]CaoWMaSLTangJetal.AcombinedtreatmentTNFalphadoxubicinalleviatestheresi

6、stanceofMCF7Adrcellstocytotoxictreatment.BiochimBiophysActa20061763(2):1827.[9]NakamotoTInagawaHTakagiKetal.AnewmethodofantitumtherapywithahighdoseofTNFperfusionfunresectablelivertums.AnticancerRes200020(6A):40874096[10]

7、FolliSPelegrinAChalonYetal.Tumnecrosisfactcanenhanceradioantibodyuptakeinhumancoloncarcinomaxenograftsbyincreasingvularpermeability.IntJCancer199353(5):829836.[11]RenardNNooijenPTSchalkwijkLetal.VWFreleaseplateletaggrega