血管緊張素阻滯劑抑增殖效應(yīng)對急性腎損傷腎小管再生修復(fù)的影響.pdf

1、背景與目的:自從以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體阻滯劑(ARB)為代表的血管緊張素阻滯劑應(yīng)用于臨床以來,多數(shù)的研究關(guān)注其臟器保護作用,但是隨著臨床應(yīng)用的廣泛深入和藥物臨床使用時間的延長,一些臨床試驗及循證醫(yī)學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管緊張素阻滯劑在治療有腎損傷誘因的基礎(chǔ)病過程中可并發(fā)急性腎損傷,多數(shù)研究認為降壓效應(yīng)導(dǎo)致的腎血液灌注降低是其主要原因,對血管緊張素阻滯劑抑增殖效應(yīng)是否參與誘發(fā)腎損傷的發(fā)生關(guān)注不足。本研究構(gòu)建慶大霉素誘導(dǎo)

2、急性腎損傷大鼠模型,以血管緊張素阻滯劑干預(yù),并以β受體阻滯劑作為對照,通過檢測血肌酐、尿素及腎組織病理改變觀察其對腎臟功能的影響,通過監(jiān)測血壓觀察血管緊張素阻滯劑對血流動力學(xué)的影響,免疫化學(xué)染色法檢測腎組織細胞增殖情況,同時測定血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)濃度及腎組織血管緊張素1型受體(AT1R)及血管緊張素2型受體(AT2R)表達以探討血管緊張素阻滯劑誘發(fā)急性腎損傷的機制,以期對于臨床安全應(yīng)用提供理論依據(jù)。
　　方法:成年SD大

3、鼠以慶大霉素腹腔注射,構(gòu)建急性腎小管損傷模型。隨機分為正常組、單純慶大霉素組、美托洛爾組、福辛普利組、纈沙坦組、福辛普利+纈沙坦組,每組在1周、2周、4周各取8只大鼠測定尾動脈壓,處死后采集血液及腎組織標本,測定血清肌酐、尿素值及血漿血管緊張素Ⅱ濃度,腎組織切片HE染色觀察腎臟病理改變,免疫組化染色檢測細胞增殖核抗原PCNA表達,Real-timePCR方法檢測腎組織AT1R、AT2R的mRNA的表達。
　　結(jié)果:(1)尾動脈血壓

4、檢測顯示第1周單純慶大霉素組較正常組及其他模型組明顯升高(P<0.05),其余各時間點各組間血壓變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義;(2)血肌酐顯示第1、2周各模型組較正常組升高顯著(P<0.05),第4周后各模型組肌酐值降至正常;(3)血尿素氮結(jié)果顯示第1周、第2周各模型組較正常組明顯升高(P<0.05),第4周纈沙坦組、福辛普利組及福辛普利+纈沙坦組較正常組及美托洛爾組仍有增高(P<0.05);(4)AngⅡ水平第1周、第2周單純慶大霉素組、美托

5、洛爾組及纈沙坦組即明顯高于其它組別(P<0.05),至第4周恢復(fù)至正常水平;福辛普利組與福辛普利+纈沙坦組在第1周及第2周無明顯變化,至第4周福辛普利+纈沙坦組較其他組別明顯降低(P<0.05);(5)HE染色顯示血管緊張素阻滯劑干預(yù)各組對比單純慶大霉素組和美托洛爾組初期病理損傷嚴重,恢復(fù)期結(jié)構(gòu)形態(tài)恢復(fù)延緩;(6)PCNA免疫組化結(jié)果顯示第1周和第2周各模型組PCNA表達相比正常組明顯升高(P<0.05),血管緊張素干預(yù)各組PCNA增殖

6、指數(shù)明顯低于單純慶大霉素組和美托洛爾組(P<0.05),而第4周的表達增高(P<0.05);(7)第1周各模型組AT1RmRNA和AT2RmRNA表達相比正常組均明顯升高(P<0.05);第2周單純慶大霉素組、美托洛爾組、福辛普利組的AT1RmRNA表達較其他組升高(P<0.05),其它組表達正常;AT2RmRNA表達各模型組較正常組升高(P<0.05);第4周各組AT1RmRNA表達正常,血管緊張素干預(yù)各組AT2RmRNA表達相比正常

7、組、單純慶大霉素組、美托洛爾組明顯升高(P<0.05)。
　　結(jié)論:(1)血管緊張素阻滯劑延緩慶大霉素誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠腎功能及腎臟結(jié)構(gòu)恢復(fù),ACEI/ARB雙重阻斷與單獨ACEI或ARB阻斷效果無明顯差異。(2)血管緊張素阻滯劑對血液動力學(xué)的影響不是誘發(fā)急性腎損傷的主要因素。(3)血管緊張素抑制增殖的作用參與誘發(fā)急性腎損傷的發(fā)生。ACEI通過減少AngⅡ生成抑制增殖參與誘發(fā)急性腎損傷的發(fā)生;ARB通過阻滯AT1R的活化效應(yīng)抑制