尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A7(UGT1A7)基因多態(tài)性與原發(fā)性肝癌易感性的研究.pdf

1、前言
　　 原發(fā)性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma,PHC)是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,發(fā)病居所有惡性腫瘤的第六位,死亡居所有腫瘤死因的第三位。這種狀況在我國(guó)更加嚴(yán)峻,全世界55％的新發(fā)肝癌病例在我國(guó),我國(guó)每年有35萬(wàn)人死于肝癌,居所有惡性腫瘤死因的第二位。以往研究表明,肝癌的發(fā)生與多種因素有關(guān),包括乙型和丙型肝炎病毒感染,肝硬化,飲酒,黃曲霉毒素暴露等。除了環(huán)境因素外,肝癌的發(fā)病還與個(gè)體對(duì)危險(xiǎn)因素的

2、敏感性有關(guān)。腫瘤相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)導(dǎo)致的編碼蛋白活性的差異被認(rèn)為是個(gè)體敏感性的重要因?yàn)椤?br>　　 尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)是許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)在體內(nèi)進(jìn)行Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化時(shí)最重要的一種酶,催化多種外源性和內(nèi)源性化學(xué)物進(jìn)行葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),將親脂性的底物與葡糖醛酸結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性較大的親水性化合物,從而易于隨尿、膽汁和糞便排出體外。UGT1A7是UGT家族的成員之

3、一,可以催化結(jié)合苯并芘等致癌物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),UGT1A7基因序列存在多態(tài)性,催化活性低的UGT1A7突變基因型與結(jié)直腸癌,肺癌,胰腺癌等惡性腫瘤的易感性有關(guān)。在UGT1A7與原發(fā)性肝癌關(guān)系的研究中,各國(guó)研究者結(jié)論不一,爭(zhēng)議很大。而相關(guān)報(bào)道在中國(guó)較少,僅在臺(tái)灣地區(qū)Tseng等人做過(guò)相關(guān)研究。
　　 本研究擬采用病例對(duì)照的設(shè)計(jì)方法,分析原發(fā)性肝癌組和對(duì)照組的UGT1A7基因129(Asn→Lys),131(Arg→Lys)和20

4、8(Trp→Arg)位密碼子的基因多態(tài)性,探討中國(guó)東北人群UGT1A7基因多態(tài)與肝癌發(fā)病危險(xiǎn)性的關(guān)系,以及UGT1A7多態(tài)與肝癌其他相關(guān)因素的潛在交互作用,為肝癌的防治提供相關(guān)依據(jù)。
　　 實(shí)驗(yàn)對(duì)象與方法
　　 連續(xù)選擇2007年10月至2008年4月首次在某三甲醫(yī)院住院的136例原發(fā)性肝癌患者為病例組,用頻數(shù)匹配的方法選擇同期在體檢中心體檢的同性別、年齡±5歲的136例非腫瘤患者為對(duì)照。收集所有研究對(duì)象的靜脈血,人口學(xué)

5、及相關(guān)因素的資料信息。
　　 采用等位基因特異性的聚合酶鏈反應(yīng)(allele-specific polymerase chainreaction,AS-PCR)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(restriction fragment lengthpolymorphism,RFLP)相結(jié)合的方法檢測(cè)UGT1A7基因129/131和208位點(diǎn)的多態(tài)基因型。具體流程是用碘化鉀法提取靜脈血DNA后,PCR擴(kuò)增跨129/131和208位點(diǎn)的UGT

6、1A7特異的基因片段,擴(kuò)增產(chǎn)物稀釋兩千倍后用等位基因特異性的PCR檢測(cè)129/131位點(diǎn)的多態(tài)情況,之后再經(jīng)限制性內(nèi)切酶酶切檢測(cè)208位點(diǎn)的多態(tài)分布,綜合之后獲得UGT1A7的基因型。
　　 結(jié)果
　　 中國(guó)人群UGT1A7*1野生等位基因型的頻率遠(yuǎn)高于歐美人群。LIGT1A7*1/*2和UGT1A7*3/*3兩個(gè)突變基因型與肝癌的危險(xiǎn)性升高有關(guān)(OR 2.1,95％CI:1.10-3.97;OR 5.7,95％CI:1

7、.76-18.30)。與對(duì)照組相比,原發(fā)性肝癌患者中編碼酶活性較低的UGT1A7*2和UGT1A7*3等位基因型的頻率較高,UGT1A7*2和*3等位基因型均與肝癌的危險(xiǎn)性升高有關(guān),而且有隨突變位點(diǎn)增多,肝癌危險(xiǎn)性升高的線性趨勢(shì)。UGT1A7基因型與HBV、HCV感染在肝癌危險(xiǎn)性上有交互作用,攜帶編碼蛋白活性較低UGT1A7基因型同時(shí)有HBV或HCV感染者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性高于單獨(dú)攜帶一種因素者。多因素分析顯示,除UGT1A7基因多態(tài)性外

8、,HBV感染,HCV感染,肝硬化史和肝癌家族史是原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論
　　 1、UGT1A7基因突變是原發(fā)性肝癌的易感因素,易感性尤以攜帶129/131和208位密碼子同時(shí)突變的UGT1A7*3/*3基因型最高。
　　 2、UGT1A7基因多態(tài)性與HBV或HCV病毒感染存在交互作用。
　　 3、除UGT1A7基因突變外,HBV感染、HCV感染、既往肝硬化史和家族肝癌史也是肝癌危險(xiǎn)性升高的因素