人血漿中長春氟寧的液質(zhì)聯(lián)用法測定及其藥動學研究.pdf

1、本研究建立了測定血漿、尿液中長春氟寧濃度的液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法，并應(yīng)用此方法對酒石酸長春氟寧粉針劑在中國腫瘤患者中的藥動學進行了系統(tǒng)研究，探討了其劑量與毒性之間的關(guān)系，為更好的應(yīng)用于臨床提供參考。 一、人血漿中長春氟寧的LC/MS/MS測定方法學驗證 本研究建立了簡便、靈敏、專屬的LC/MS/MS法，測定腫瘤患者血漿中長春氟寧的濃度。以NK1為內(nèi)標，血漿樣品經(jīng)甲基-叔丁基醚液-液萃取法除蛋白后，以0.

2、02M乙酸胺(pH=3.0)：乙腈(20：80，V/V)為流動相，采用UltimateXB-CN柱分離，通過電噴霧離子化四極桿串聯(lián)質(zhì)譜，以多離子反應(yīng)監(jiān)測(MRM)和正離子方式進行檢測。在MRM方法中，用于定量分析的離子對為817.60/160.10(長春氟寧)；447.30/128.20(內(nèi)標)。長春氟寧的法線性范圍為5～1000ng/ml，定量下限為5ng/ml，準確度與批內(nèi)、批間精密度均在85％～115％，RSD<10％。該方法簡便

3、、靈敏，可用于人血漿中長春氟寧的含量測定。 二、腫瘤患者血漿中長春氟寧的藥動學研究 本研究用LC/MS/MS法測定腫瘤患者接受不同劑量給藥后不同時刻的血藥濃度，以非房室模型計算藥動學參數(shù)，并進行相應(yīng)的藥動學研究。結(jié)果表明，腫瘤患者在接受滴注后，停藥即刻的血藥濃度最高，隨后快速降低，然后進入一個緩慢的消除過程，消除相藥物濃度對數(shù)與時間為線性關(guān)系(r>0.9)；由30-200mg/m2的藥代動力學參數(shù)可知，長春氟寧各個劑量級

4、的t1-2值很接近，消除相濃度對數(shù)與時間之間為線性關(guān)系，AUC隨著長春氟寧的劑量攀升，呈線性增加(r=0.976)。以上表明，長春氟寧在30-200mg/m2范圍內(nèi)，是線性藥代動力學，屬一級動力學消除；長春氟寧在中國腫瘤患者中的藥動學參數(shù)個體差異較大，變動范圍為13.9-56.66％。 三、腫瘤患者血漿中游離長春氟寧的藥動學研究 長春氟寧在腫瘤患者體內(nèi)血漿中游離藥物的藥動學試驗結(jié)果表明，200mg/m2劑量級六名患者的各

5、個時間點的血漿蛋白結(jié)合率很高，F(xiàn)B為99.90-99.99％。表明VFN進入人體后立刻與血漿蛋白結(jié)合，游離藥物很少。長春氟寧的游離藥物濃度-時間曲線表現(xiàn)為雙指數(shù)曲線，呈明顯雙相處置特征，滴注結(jié)束即刻(即開始滴注后1小時)的血藥濃度最高，然后快速的向組織分布，消除緩慢。游離藥物的Vd，Vss較結(jié)合藥物大很多，分別為14048.52L/m2和8590.48L/m2，表明VFN屬于血管外分布，藥物進入血液后有快速向組織結(jié)合、分布的趨勢。

6、 四、腫瘤患者尿液中長春氟寧的藥動學研究 長春氟寧的排泄研究表明，靜脈給藥后，長春氟寧原型物主要從尿液中排泄，在用藥初期尿中排泄速率較快，4h后排泄速率逐漸變緩。本實驗在中國腫瘤患者體內(nèi)靜脈給藥后48h，累計在尿液中測到的VFN原型物總量為23.35±4.84mg，占給藥劑量的7.29±1.77％；CL腎為0.16±0.03L/h/m2，攝取比小于0.2，(腎臟血流量(600-700ml/min)的20％)，表明藥物經(jīng)腎臟清除