在體單向腸灌流與Caco-2細胞模型研究黃連解毒湯主要指標成分及其在復(fù)方配伍環(huán)境中的腸吸收機理.pdf

1、本論文選擇經(jīng)典方——黃連解毒湯作為對象，主要指標成分（梔子苷、小檗堿、黃芩苷）作為指標，研究中藥復(fù)方多組分腸吸收機理。
　　 研究目的：系統(tǒng)考察黃連解毒湯主要指標成分（梔子苷、小檗堿、黃芩苷）腸吸收特點，揭示其組方原理和配伍規(guī)律；研究復(fù)方模擬體系和復(fù)方體系對其主要指標成分腸吸收環(huán)節(jié)的影響，以確定其生物藥劑學(xué)性質(zhì)，闡明藥物相互作用；結(jié)合復(fù)方主要指標成分理化性質(zhì)、藥物動力學(xué)特點，探討理化性質(zhì)、藥動學(xué)和腸吸收情況的相關(guān)性及復(fù)方配伍增效

2、機制。
　　 研究內(nèi)容：1）研究黃連解毒湯主要指標成分理化性質(zhì)。
　　 2)研究黃連解毒湯主要指標成分腸吸收特點及影響吸收的因素（濃度、轉(zhuǎn)運蛋白、吸收促進劑等）。
　　 3)研究黃連解毒湯主要指標成分腸吸收的相互作用。
　　 4)研究黃連解毒湯模擬體系和復(fù)方體系對其主要指標成分腸吸收情況的影響。
　　 5)探討理化性質(zhì)、滲透系數(shù)與藥物動力學(xué)參數(shù)之間的相關(guān)性。
　　 研究方法：論文根據(jù)黃連解

3、毒湯優(yōu)選工藝，制備其浸膏粉，采用高效液相色譜法測定其主要指標成分（梔子苷、小檗堿和黃芩苷）含量，根據(jù)上述三種成分比例，制備黃連解毒湯模擬體系，先初步研究三種單體成分理化性質(zhì)，再采用大鼠在體單向腸灌流和Caco-2細胞模型考察各單體、黃連解毒湯模擬體系及復(fù)方中主要指標成分腸吸收情況，結(jié)合相關(guān)藥動學(xué)特點，探討單體與復(fù)方環(huán)境下給藥的差異。
　　 研究結(jié)果：表觀溶解度、表觀油水分配系數(shù)研究表明，梔子苷理化性質(zhì)較穩(wěn)定，溶解性一般，滲透性較

4、差，Papp為0.094(lgPapp=-1.03)，中性條件下較穩(wěn)定；小檗堿溶解性和滲透性均較差，Papp為0.874（lgPapp=-0.06），堿性條件下表觀溶解度和Papp增大，因此增加小檗堿吸收環(huán)境的pH值可能會提高其口服生物利用度；黃芩苷（弱酸性）類似于梔子苷，Papp為0.48（lgPapp=-0.32），堿性條件下表觀溶解度較高，但Papp較低。大鼠在體單向腸灌流模型研究表明：梔子苷在十二指腸吸收較好，具有廣泛的吸收窗，

5、主要為被動擴散，可能還包括主動轉(zhuǎn)運或易化擴散，可能不受P-gp、Na+依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運載體(SGLT1)、MRP2影響，但可能會受EDTA影響。小檗堿在結(jié)腸吸收較好，以被動擴散為主，可能不受MRP2和EDTA影響，但可能受P-gp和SGLT1影響。黃芩苷在各腸段吸收較差，無特定吸收部位，主要為被動擴散，可能不受Na+依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運載體(SGLT1)影響，但可能是MRP2的底物。一定濃度的常用吸收促進劑(0.5％十二烷基硫酸鈉和吐溫80

6、)均能不同程度的促進上述三種成分在小腸的吸收。小檗堿、黃芩苷會影響梔子苷的腸吸收，較梔子苷單體而言，在一定配比下（小檗堿和梔子苷配比約2∶1，黃芩苷和梔子苷配比約1.5∶1），能促進其吸收。Caco-2細胞模型研究表明，梔子苷主要為被動擴散，可能還包括細胞旁路轉(zhuǎn)運，但可能不受外排轉(zhuǎn)運蛋白P-gp的調(diào)控；小檗堿主要為被動擴散，可能不受EDTA影響，但可能受P-gp影響。兩種模型研究均表明，較相同濃度單體而言，黃連解毒湯模擬體系（主要指標成

7、分單體混合物：小檗堿+黃芩苷+梔子苷，下簡稱：單體混合物）和復(fù)方中主要指標成分吸收均顯著增加，推測可能是由于上述三種成分與復(fù)方中其它成分或伴生物質(zhì)發(fā)生協(xié)同作用，從而促進吸收。
　　 結(jié)論：本實驗采用兩種生物藥劑學(xué)模型主要考察中藥復(fù)方主要指標成分及其在復(fù)方背景下的腸吸收特性，結(jié)合主要指標成分理化性質(zhì)和單體、復(fù)方環(huán)境下藥動學(xué)特點，探討藥物理化性質(zhì)、腸吸收和藥動學(xué)特點的相關(guān)性，為闡明中藥復(fù)方復(fù)雜體系配伍規(guī)律奠定理論基礎(chǔ)，以進一步為其復(fù)