海洋硫酸寡糖HSH-971防治老年癡呆的藥物作用機(jī)理.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是以認(rèn)知障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，其典型的病理變化包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑(SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)、基底前腦膽堿能功能障礙、皮層與海馬廣泛的神經(jīng)元丟失和突觸形態(tài)的改變。其中Aβ的生成、代謝及其毒性作用在AD的病理機(jī)制中是中心環(huán)節(jié)。Aβ可通過(guò)擾亂Ca2+穩(wěn)態(tài)、引發(fā)氧化應(yīng)激、興奮性毒性、線粒體功能障礙、能量耗竭、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎性反應(yīng)等機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。因

2、此拮抗Aβ的毒性作用是AD治療藥物的重要靶點(diǎn)。　　HSH-971為具有特定Aβ結(jié)合位點(diǎn)的低分子海洋硫酸寡糖化合物，可阻止Aβ的纖維化聚集。本實(shí)驗(yàn)以Aβ?lián)p傷模型為主要研究對(duì)象，從整體水平、細(xì)胞水平和分子水平系統(tǒng)探討了HSH-971的抗老年癡呆作用及其機(jī)理；同時(shí)還觀察了D-半乳糖致腦老化模型及HSH-971干預(yù)保護(hù)作用，從多層次探討HSH-971的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，為新藥開(kāi)發(fā)和臨床用藥提供理論依據(jù)?！　〉谝徊糠諬SH-971對(duì)Aβ致細(xì)胞及小

3、鼠腦損傷的干預(yù)及機(jī)理?！　〉诙糠諬SH-971對(duì)D-半乳糖致氧化應(yīng)激損傷的改善作用及機(jī)理?！　【C上所述，本研究采用Aβ和D-半乳糖兩種病理模型，從整體動(dòng)物水平、細(xì)胞水平及分子水平分別探討了HSH-971抗癡呆作用及其機(jī)理。HSH-971可特異性的與Aβ結(jié)合抑制其聚集并阻止與細(xì)胞膜上受體整合素(integrin)的結(jié)合，因而阻斷了Aβ的毒性作用在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的傳遞，維持線粒體正常功能，影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)最終減少神經(jīng)元凋亡；此外