海洋硫酸寡糖HSH-971防治老年癡呆的藥物作用機理.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是以認知障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，其典型的病理變化包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑(SP)、神經(jīng)纖維纏結(NFT)、基底前腦膽堿能功能障礙、皮層與海馬廣泛的神經(jīng)元丟失和突觸形態(tài)的改變。其中Aβ的生成、代謝及其毒性作用在AD的病理機制中是中心環(huán)節(jié)。Aβ可通過擾亂Ca2+穩(wěn)態(tài)、引發(fā)氧化應激、興奮性毒性、線粒體功能障礙、能量耗竭、細胞凋亡、神經(jīng)炎性反應等機制導致神經(jīng)元丟失。因

2、此拮抗Aβ的毒性作用是AD治療藥物的重要靶點?！　SH-971為具有特定Aβ結合位點的低分子海洋硫酸寡糖化合物，可阻止Aβ的纖維化聚集。本實驗以Aβ?lián)p傷模型為主要研究對象，從整體水平、細胞水平和分子水平系統(tǒng)探討了HSH-971的抗老年癡呆作用及其機理；同時還觀察了D-半乳糖致腦老化模型及HSH-971干預保護作用，從多層次探討HSH-971的神經(jīng)保護機制，為新藥開發(fā)和臨床用藥提供理論依據(jù)?！　〉谝徊糠諬SH-971對Aβ致細胞及小

3、鼠腦損傷的干預及機理?！　〉诙糠諬SH-971對D-半乳糖致氧化應激損傷的改善作用及機理?！　【C上所述，本研究采用Aβ和D-半乳糖兩種病理模型，從整體動物水平、細胞水平及分子水平分別探討了HSH-971抗癡呆作用及其機理。HSH-971可特異性的與Aβ結合抑制其聚集并阻止與細胞膜上受體整合素(integrin)的結合，因而阻斷了Aβ的毒性作用在信號轉(zhuǎn)導通路中的傳遞，維持線粒體正常功能，影響凋亡相關蛋白的表達最終減少神經(jīng)元凋亡；此外