細(xì)胞凋亡和老年癡呆

1、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性疾病,主講人1502張瑋萌,,,,,,,,,,,01,02,03,,,,,特征形態(tài)學(xué)變化,細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制,細(xì)胞凋亡和疾病,細(xì)胞凋亡概念與特征,細(xì)胞凋亡的影響因素,細(xì)胞凋亡的檢測(cè)方法,目錄,細(xì)胞凋亡概念與特征,1,細(xì)胞凋亡（apoptosis）：細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過(guò)程。目前很多情況下，細(xì)胞凋亡亦被稱為程序性死亡（programmed cell death,PCD）,（1

2、）細(xì)胞核的變化：核DNA在核小體連接處斷裂成核小體片段，并向核膜下或中央部異染色質(zhì)區(qū)聚集，濃縮成染色質(zhì)快，使細(xì)胞核呈現(xiàn)星月狀，花瓣?duì)畹榷喾N形態(tài)，染色質(zhì)進(jìn)一步聚集使核膜在核孔處斷裂，形成核碎片或核殘?bào)w。（2）染色質(zhì)的變化：染色質(zhì)皺縮；線粒體增大，嵴增多，線粒體出現(xiàn)空泡化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔增值膨大，為凋亡細(xì)胞形成的自噬體提供包裹膜；細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)（疏松有序→致密紊亂）。（3）細(xì)胞膜的變化：凋亡細(xì)胞表面原有特化結(jié)構(gòu)（如微絨毛、細(xì)胞突起及細(xì)胞間連接）

3、消失，細(xì)胞膜起泡，但還有選擇通透性。,特征性形態(tài)學(xué)變化,（4）凋亡小體的形成方式①發(fā)芽脫落機(jī)制②分隔機(jī)制③自噬體形成機(jī)制,生化改變的復(fù)雜性和多樣性,（1）DNA片段化：核小體和連接區(qū)組成核心核小體亞單位，總長(zhǎng)度180~200bp。凋亡時(shí)，內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶活化，特異性地在連接區(qū)切斷DNA鏈。在進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳時(shí)，凋亡細(xì)胞表現(xiàn)出特征性的DNA梯狀條帶；而細(xì)胞壞死時(shí)，DNA隨意斷裂成長(zhǎng)度不一的片段。盡管不是所有凋亡細(xì)胞都出現(xiàn)DNA梯狀

4、條帶，人們?nèi)稳话阉鳛榧?xì)胞凋亡最經(jīng)典的生化特征之一。（2）細(xì)胞凋亡中的蛋白酶：細(xì)胞凋亡主要通過(guò)多種蛋白酶控制的。（3）胞漿Ca2+，pH的變化胞內(nèi)Ca2+庫(kù)的釋放，胞外Ca2+的內(nèi)流使胞漿內(nèi)Ca2+持續(xù)升高，作為凋亡信號(hào)啟動(dòng)凋亡；二是Ca2+的釋放打破了細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定使細(xì)胞凋亡系統(tǒng)的關(guān)鍵成分與正常情況下不能接觸到基質(zhì)反應(yīng)，從而細(xì)胞凋亡。胞內(nèi)H+和Ca2+一樣，其濃度對(duì)生命活動(dòng)影響重大。,（4）線粒體在細(xì)胞凋亡中的作用凋亡時(shí)線粒

5、體的變化①線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p，能量代謝收到破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②線粒體釋放細(xì)胞色素c（cytC），而細(xì)胞色素c是凋亡必需的胱天蛋白酶家族的激活物。③ 線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生活性氧化類物質(zhì)（ROS）的主要來(lái)源。ROS是細(xì)胞凋亡的信使分子和效應(yīng)分子，凋亡時(shí)產(chǎn)生的ROS增多。④線粒體滲透轉(zhuǎn)變孔（PT pore）通透性增高， 這是凋亡早期的決定性變化。,失巢凋亡（另一種形式的細(xì)胞程序死亡）,失巢凋亡是因細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)的

6、又一種形式的細(xì)胞程序死亡。正常上皮細(xì)胞或不具備轉(zhuǎn)移性質(zhì)的實(shí)體瘤細(xì)胞從原位脫落進(jìn)入血流后就會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡，這種脫離原來(lái)生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的細(xì)胞凋亡稱之為失巢凋亡。這種現(xiàn)象在某些細(xì)胞分化生長(zhǎng)周期短、組織更新快的細(xì)胞中表現(xiàn)的更為明顯。失巢凋亡的意義在于防止這些脫落的細(xì)胞種植并生長(zhǎng)于其他不適宜的地方。,細(xì)胞凋亡的影響因素,細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素①生理性誘導(dǎo)因子：腫瘤壞死因子及其家族中的Fas配體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+、糖皮質(zhì)激

7、素。②損傷相關(guān)因子：熱休克、病毒感染、細(xì)菌毒素、原癌基因、抑癌基因等。③ 疾病治療相關(guān)因子：化療、放療、生物治療、中藥治療。④其他某些細(xì)胞毒性物質(zhì)：乙醇、氧化砷、β-淀粉氧化肽等。,細(xì)胞凋亡的抑制因素①生理性抑制因子：bcl-原癌基因、突變型p53、各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)等。②病毒基因：腺病毒E1B、桿狀病毒、牛痘病毒crmA等基因。③其他：線蟲的ced-9基因、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、鈣蛋白酶抑制因子、促癌劑。,細(xì)胞凋亡的

8、分子機(jī)制,2,細(xì)胞凋亡受多種基因調(diào)控,（1）調(diào)控細(xì)胞凋亡的ced基因家族第一組：ced-3，ced-4，ced-9第二組：ced-1，ced-2，ced-5~ced-8，ced-10第三組：核酸酶基因1第四組：ces-1，ces-2，egl-1，her-1（2）bcl-2基因家族既能抑制又能促進(jìn)細(xì)胞凋亡（3）ice基因可促進(jìn)細(xì)胞凋亡（4）p53基因參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡（5）Fas和FasL可觸發(fā)細(xì)胞凋亡（6）c-myc基因

9、既是凋亡的激活因子又是抑制因素,細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)主要由死亡受體和線粒體介導(dǎo),細(xì)胞傳導(dǎo)途徑特點(diǎn)①傳導(dǎo)途徑的啟動(dòng)可因細(xì)胞的種類、來(lái)源、生長(zhǎng)環(huán)境及誘因的不同而存在差異②凋亡信號(hào)傳導(dǎo)具有多樣性③細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑與細(xì)胞增值、分化的途徑存在一些共同通路④凋亡的多條信號(hào)途徑間存在互通的交叉部分,細(xì)胞凋亡的檢測(cè),（1）形態(tài)學(xué)檢測(cè)：在顯微鏡下對(duì)組織和細(xì)胞進(jìn)行觀察（2)生化特征檢測(cè):檢測(cè)DNA片段化后的寡糖核苷酸片段，如瓊脂糖凝膠電泳法、原

10、位末端標(biāo)記法、ELISE法等。（3）流式細(xì)胞儀檢測(cè),細(xì)胞凋亡與疾病,3,細(xì)胞凋亡過(guò)低,（1）腫瘤：腫瘤細(xì)胞中p53基因突變或缺失，使細(xì)胞對(duì)DNA損傷敏感性大大降低，細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙，進(jìn)入無(wú)序失控的生長(zhǎng)狀態(tài)。（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡：是典型的自身免疫性疾病。由于Fas表達(dá)缺陷，引起T淋巴細(xì)胞凋亡障礙，淋巴細(xì)胞自身反應(yīng)性引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡。,凋亡過(guò)度,（1）神經(jīng)退行性疾?。篶aspase-3不僅起著凋亡效應(yīng)器的作用，還與阿爾茲海默?。ˋD）

11、、帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥、脊髓小腦失調(diào)等疾病的致病蛋白質(zhì)分子相互作用，參與致病過(guò)程。（2）艾滋病（AIDS）：HIV病毒感染宿主細(xì)胞后表達(dá)gp120，其受體在CD4+T淋巴細(xì)胞膜上。gp120與CD4+T淋巴細(xì)胞結(jié)合后可導(dǎo)致其凋亡，引發(fā)免疫系統(tǒng)崩潰。（3）心血管疾病：動(dòng)脈粥樣樣硬化、心肌病、急性心肌梗死以及心力衰竭中伴隨著細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡主要以血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主。,癡呆早期記憶障礙表現(xiàn),病人容易忘事，丟三拉四，初

12、期表現(xiàn)為對(duì)近事的遺忘，如對(duì)幾小時(shí)前剛吃過(guò)菜的已不能回憶。隨著病情加重，遠(yuǎn)事記憶也受影響，如不能回憶過(guò)去的經(jīng)歷。有的病人表現(xiàn)為情感障礙，早期有情緒不穩(wěn)定，感情脆弱易流淚，遇事抑郁愁悶，為小事焦躁不安，害怕恐懼等。一些病人有認(rèn)知障礙，開始可有注意力不集中、思想分散、說(shuō)話重復(fù)，優(yōu)柔寡斷下不了決心，與以往的精明強(qiáng)干形成鮮明的對(duì)比。有些病人有心理障礙，由于記憶力減退，不知道東西放在何處，總懷疑有人偷他的東西。有的病人感到軀體不適到處求醫(yī)檢查，雖未

13、查出異常，但仍感到痛苦?；颊咝怨δ艿拖?，常懷疑配偶有外遇，為此家庭常吵鬧不和。少數(shù)病人有行為障礙，一反常態(tài)變得過(guò)分節(jié)儉，到處收集廢品，一些病人把自己畫的簡(jiǎn)單草圖比作為名家所畫，備所珍藏。有些病人到了新環(huán)境經(jīng)常走錯(cuò)家門。,治療老年癡呆的辦法,1、營(yíng)造良好環(huán)境是老年癡呆的家庭治療之一，老同志退休后對(duì)改變的環(huán)境一時(shí)難以適應(yīng)，過(guò)度留戀過(guò)去的生活和同事朋友，會(huì)損傷大腦細(xì)胞。2、老人自己要調(diào)節(jié)好內(nèi)環(huán)境，認(rèn)識(shí)到年老退休是事物發(fā)展的規(guī)律，穩(wěn)定情緒，保

14、持良好心態(tài)。同時(shí)，要適時(shí)融入現(xiàn)在的外環(huán)境，敞開心扉，多與人交流。另外，家庭成員也要設(shè)法營(yíng)造良好的氛圍，以幫助老人盡快適應(yīng)角色轉(zhuǎn)換。 3、適度自我加壓，適度的壓力對(duì)活躍大腦有促進(jìn)作用。關(guān)心時(shí)事，看書讀報(bào)，或給自己定點(diǎn)兒力所能及的目標(biāo)，總之動(dòng)腦有益。4、堅(jiān)持適度鍛煉，體育鍛煉既可強(qiáng)身健體、也可鍛煉小腦的共濟(jì)能力。經(jīng)?；顒?dòng)四肢，身體各部位才能協(xié)調(diào)好，也就不容易出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退和運(yùn)動(dòng)失調(diào)，同時(shí)對(duì)記憶也有明顯的幫助，推遲大腦的