老年癡呆癥

1、,,,ALZHEIMER’S DISEASE,歷史回顧,1906年，德國神經(jīng)病理學(xué)家阿洛依斯·阿爾茲海默 在檢查一位55歲女性死亡病人的大腦切片時發(fā)現(xiàn)有異?！俺恋砦铩背练e在腦組織。對于這一新發(fā)現(xiàn)的，不知原因的病例，醫(yī)學(xué)界命名為——阿爾茲海默綜合癥。,癡呆的定義,癡呆是一種獲得性、持續(xù)性智能損害綜合癥，具有以下至少三項精神活動受損：語言、記憶、視空間能力、情感、人格和其他認知功能（如計算力、抽象判斷力）。,癡呆的分型,癡呆,,皮

2、質(zhì)性—阿爾茨海默病、特征 匹克病,皮質(zhì)下特征,,,,,,多發(fā)性缺血——多梗塞性癡呆發(fā)作特征,無明顯缺血發(fā)作,,運動—錐體外系——障礙 綜合征癡呆,無運動障礙（見下頁）,慢性進行性舞蹈病、帕金森病、肝豆狀核變性、進行性核上性麻痹、脊髓小腦變性,癡呆的分型（續(xù)前）,無運動障礙,,明顯情感障礙——抑郁性癡呆綜合征,無明顯情感障礙,,腦積水——腦積水癡呆,,無腦 慢性意識積水 錯亂狀態(tài),,,代

3、謝性癡呆、中毒性癡呆、外傷、新生物、脫髓鞘疾病、其他,老年性癡呆(AD)概述,Alzheimer’s Disease(AD)亦稱老年性癡呆（Senile Dementia），是一種進行性退行性神經(jīng)疾病，以大腦皮層顳葉和額頁萎縮為著的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為緩慢進展的認知功能全面衰退，伴有精神異常和人格障礙，病程可長達數(shù)年至數(shù)十年。,,世界范圍內(nèi)有二千萬阿爾茲海默癥患者，絕大多數(shù)發(fā)生在65歲 ～ 90歲以上的老人。

4、 統(tǒng)計顯示目前中國約有該病患者500萬人之多。統(tǒng)計顯示，在杭州共有3萬多老年癡呆癥患者。,,美國前總統(tǒng)里根，1994年確診為 阿爾茲海默癥。,DM的流行病學(xué)調(diào)查,在年齡>65歲的人群中癡呆的檢出率平均為５％，超出８０歲者有嚴重癡呆者高達１５％－２０％ 其中：老年性癡呆占５０％－６０％， 血管性癡呆占１０％－２０％ 在亞洲，ＶＤ的發(fā)生率較高，主要與中風(fēng)高發(fā)率有關(guān) 國際研究表明，隨著年齡的增長，Ｖ

5、Ｄ的年齡呈指數(shù)增長,我國不是癡呆的低危地區(qū) 發(fā)病率和國外接近總體： 北方〉南方 農(nóng)村〉城市 受教育程度低的地區(qū)〉相對高的地區(qū),流行病學(xué)特征,無論是北方還是南方，無論是城市還是農(nóng)村 : AD>VaD 因此, 我國癡呆的主要亞型是AD，而非VaD,流行病學(xué)特征,老年性癡呆的患病率隨年齡而增高,老年性癡呆的易患因素,遺傳因素環(huán)境因素營

6、養(yǎng)不均衡頭外傷Down綜合征家族史吸煙、過量飲酒低教育程度？,Anatomical findings Alzheimer’s,1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments inside neurons3. deterioration of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is

7、47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).,Anatomical findings(continued),6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular size)8.Those who died show marked loss of cells

8、 in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9. cortex has plaques and tangles.,老年性癡呆的病理和生化改變,大體解剖：腦回變薄腦溝變寬腦室擴大大腦特定區(qū)域萎縮（皮層、海馬）,,Plaques and Tangles: The Hallmarks of ADThe brains of

9、people with AD have an abundance of two abnormal structures:,An actual AD plaque,An actual AD tangle,beta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerv

10、e cellsneurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cell,AD and the Brain,,Slide 16,,病理變化： 老年斑（SP） 神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）,Alzheimers versus normal brain,,The Changing Brain in Alzheimer’s

11、 Disease,No one knows what causes AD to begin, but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.,Pet Scan of Normal Brain,Pet Scan of Alzheimer’s Disease Brain,AD and the Brain,,Slide 19,Normal ver

12、sus degenerating neuron,,,阿爾茲海默醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的大腦沉積物實際上是一種叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物質(zhì)。此種物質(zhì)一但沉積于腦組織，就會無修止地破壞腦神經(jīng)細胞元，導(dǎo)致腦組織的萎縮 。,二、Aβ與AD神經(jīng)細胞退化,（一）APP基因及其表達產(chǎn)物Aβ由APP裂解產(chǎn)生。APP基因位于21號染色體長臂，至少由18個外顯子和190Kbp組成。由于APP基因轉(zhuǎn)錄后的不同剪接，可產(chǎn)生至少10種不同的mRNA和含365～77

13、0個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)異構(gòu)體。,,人腦主要表達APP695和APP770。其中，APP770含一段由57個氨基酸殘基組成的插入?yún)^(qū)——kunitz型蛋白酶抑制劑（KPI）的同源域，大量研究結(jié)果顯示：這一區(qū)域的存在與Aβ的過量產(chǎn)生和沉積有關(guān)。,,APP為一跨膜蛋白質(zhì)，其細胞定位和結(jié)構(gòu)特性具細胞表面受體結(jié)構(gòu)特征，即包括較長的膜外N末端，跨膜區(qū)及較短的胞內(nèi)C末端。APP的正常生理功能可能與調(diào)節(jié)細胞生長、粘附，建立和保持神經(jīng)元之間的連接，維持神

14、經(jīng)元的可塑性等有關(guān)。,（二）Aβ生成途徑及其過量表達,APP的降解主要通過分泌酶降解途徑。α-分泌酶降解途徑由分泌酶α水解Aβ Lys-16-Leu-17間的肽鍵，產(chǎn)生一個較大的N-末端可溶性片段，分泌到細胞介質(zhì)，而C端小片段仍留在膜上。由于α-分泌酶的切割位點在Aβ分子中間，不產(chǎn)生完整的Aβ分子，故又稱為非Aβ源性途徑或構(gòu)成型分泌 .,β、γ分泌酶降解途徑由β-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597間的肽鍵，而γ-分

15、泌酶水解Aβ39－43位的任一肽鍵而產(chǎn)生分子長短不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-末端最后幾個氨基酸殘基具有很強的疏水性，所以，C-端越長越易沉積。因此，γ-分泌酶是決定Aβ產(chǎn)生及其毒性作用的關(guān)鍵。膜上的APP也可被溶酶體內(nèi)吞，再由蛋白酶作用于Aβ兩側(cè)的肽鍵，導(dǎo)致完整Aβ的生成，此即所謂APP的溶酶體降解途徑。,,Aβ是各種細胞APP加工的正常產(chǎn)物，神經(jīng)系統(tǒng)所有細胞均表達APP和產(chǎn)生Aβ，但在正常時Aβ的產(chǎn)生和降解保持平衡，且體內(nèi)有一

16、些因素保持Aβ的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多個位點的突變均可導(dǎo)致Aβ的過量產(chǎn)生與沉積，從而顯示APP的神經(jīng)毒性作用。,,用APP Val642 Phe突變基因轉(zhuǎn)染神經(jīng)瘤細胞可使該細胞Aβ1－42產(chǎn)量增高，更易形成不溶性Aβ纖絲。APP Val642 Phe轉(zhuǎn)基因小鼠可逐漸產(chǎn)生SP等病理變化。在兩個早發(fā)瑞典型AD家族中發(fā)現(xiàn)APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因雙突變，此串聯(lián)雙突變正好位于Aβ的N末端。,

17、,將人工構(gòu)建的670－671串聯(lián)雙突變的APP770基因轉(zhuǎn)染人腎293細胞或M17神經(jīng)瘤細胞，發(fā)現(xiàn)Aβ的生成比用野生型APP770基因轉(zhuǎn)染的細胞增加5－8倍，釋放到介質(zhì)中的Aβ增加6倍。說明該突變?yōu)棣路置诿柑峁┝烁线m的底物，因而產(chǎn)生更多的Aβ沉積,,,Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1.

18、APP sticks through the neuron membrane.2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid.3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.,1.,2.,3.,AD and the Brain,,In AD,

19、 many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.,Slide 17,,TAU為腦神經(jīng)細胞內(nèi)微傳導(dǎo)系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)正常時，使腦神經(jīng)沖動得以正常地傳導(dǎo)，但是這種結(jié)構(gòu)一但遭到各種原因的破壞，它就發(fā)生形態(tài)上的扭曲 。結(jié)果腦神經(jīng)沖動得不到傳播。,

20、,Tau蛋白是神經(jīng)細胞主要的微管相關(guān)蛋白（MAP）。從正常成人腦中分離的tau有5～6種異構(gòu)體，表觀分子量約在48～60kDa之間。這些異構(gòu)體是位于17號染色體的單一基因轉(zhuǎn)錄物mRNA的不同剪接產(chǎn)物，其差異是C-末端含3個或4個由31～32個氨基酸殘基組成的微管結(jié)合區(qū)，N-末端有0個、1 個或2個由29個氨基酸殘基構(gòu)成的插入序列。,,AD腦中的tau蛋白分成三個級分：①胞漿非異常修飾的tau蛋白（C-tau），②異常修飾易溶型tau

21、蛋白（AD-tau）,③ 異常修飾并聚積為雙螺旋絲（paired helical filament，PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。,,tau蛋白異常修飾有：異常磷酸化異常糖基化異常糖化異常泛素化異常截斷作用,AD腦中tau蛋白異常磷酸化,AD腦中C-tau水平明顯低于對照者，而總tau蛋白量卻顯著高于對照者，其增高部分為異常過度磷酸化的tau蛋白（AD P-tau）。,,自從Iqbal小組在1986年首次報道異常磷

22、酸化的tau蛋白是AD患者腦神經(jīng)元中PHF/NFT的主要成分以來，迄今已發(fā)現(xiàn)PHF-tau至少在21個位點發(fā)生了異常過度磷酸化。,,這些異常磷酸化位點主要集中在tau蛋白分子的兩個區(qū)域：一個是其N-末端Ser-198至Thr-217，另一個是其C-末端Ser-396～Ser-422,,正常tau的生物學(xué)活性主要體現(xiàn)在①與管蛋白結(jié)合形成微管， ②與已經(jīng)形成的微管結(jié)合以維持其穩(wěn)定性。,,異常磷酸化使tau蛋白上述生物學(xué)活性喪失；AD

23、 P-tau除其本身喪失生物學(xué)活性外，還可與管蛋白競爭與正常tau結(jié)合或從已經(jīng)形成的微管上奪取tau蛋白；AD P-tau還可結(jié)合高分子量的微管相關(guān)蛋白-1和-2，并從已形成的微管上奪取HMW-MAP，從而使微管解聚并最終崩潰。,,蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白異常磷酸化中的作用,AD腦中發(fā)現(xiàn)的21個tau的異常磷酸化位點均為絲氨酸/蘇氨酸位點，因此，絲氨酰/蘇氨酰蛋白磷酸酯酶在AD tau的磷酸化調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮重要作用。,,哺乳動物

24、體內(nèi)蛋白磷酸酯酶(PP)依其結(jié)構(gòu)、組成、所催化底物的特異性、激活劑與抑制劑的不同分為四類：PP-1、 PP-2A、 PP-2B和PP-2C，它們均存在于人腦神經(jīng)元中。,,用從AD腦中分離的異常磷酸化的tau作底物，PP-2A, PP-2B和PP-1均可使AD P-tau多個位點脫磷酸化并不同程度地恢復(fù)其促微管組裝活性，而PP2C則無上述功能，因此，PP-1、PP-2A和 PP-2B可能是引起AD腦中tau過度磷酸化的侯選酶。,,PP-1

25、：PP-1在錐體神經(jīng)元胞膜、胞漿及亞細胞器均有表達。PP-1在神經(jīng)細胞的功能可能通過調(diào)節(jié)長時程抑制（Long-term depression,LTD）而參與學(xué)習(xí)記憶過程。,,Tau作為錨定蛋白，將PP-1和微管聯(lián)系起來，三者發(fā)生協(xié)同作用，PP-1藉此調(diào)節(jié)tau的磷酸化狀態(tài)。PP-1在體外對AD異常磷酸化的tau有微弱的脫磷酸化作用，它在AD腦中的活性降低。,,PP-1、 PP-2A和PP-2B在體外可使激酶催化的磷酸化tau和AD P-

26、tau脫磷酸化，并不同程度地恢復(fù)tau的促微管組裝活性。 PP-2A有可能成為AD藥物開發(fā)的靶酶。,Neurofibrillary Tangles,Neurons have an internal support structure partly made up of microtubules. A protein called tau helps stabilize microtubules. In AD, tau changes,

27、 causing microtubules to collapse, and tau proteins clump together to form neurofibrillary tangles.,AD and the Brain,,Slide 18,,tau蛋白與微管結(jié)合,磷酸化,去磷酸化,tau蛋白與微管解離,過度磷酸化,PHF形成,tau蛋白過度磷酸化形成成對螺旋纖絲（PHF）,,β淀粉樣多肽（Aβ）形成,β淀粉樣多肽細胞外蓄積

28、,tau蛋白細胞內(nèi)蓄積,神經(jīng)元功能損傷，神經(jīng)變性,癡呆發(fā)生,炎癥反應(yīng)，氧自由基產(chǎn)生鈣平衡失調(diào)，細胞功能紊亂,遺傳異常，環(huán)境影響,,,,,,,,,Aβ毒性作用的機制,⒈ Aβ纖維聚合假說 Aβ的神經(jīng)毒性作用與其β-折疊結(jié)構(gòu)有關(guān)。盡管β-折疊本身并無神經(jīng)毒性，但β-折疊導(dǎo)致Aβ形成絲狀聚合物，使Aβ由可溶性變?yōu)椴蝗苄猿恋矶l(fā)揮神經(jīng)毒性作用。,,促使可溶性Aβ轉(zhuǎn)變成具有神經(jīng)毒性作用的淀粉樣纖絲的因素：①APP基因突變②Aβ清除減弱：

29、在AD患者老年斑中存在α1-ACT，nexn-Ⅱ等數(shù)種蛋白酶抑制劑，使Aβ不能被蛋白酶及時清除而形成不可逆沉淀。,,③異常翻譯后修飾：如氧化、糖化、異構(gòu)化和異常磷酸化均可影響纖絲形成和抑制Aβ的正常降解作用。④理化因素：鋁、鐵、鋅、以及經(jīng)37℃“老化”孵育處理均可促進Aβ纖絲聚合。值得強調(diào)的是：Aβ在短時間內(nèi)超量表達是其毒性作用的基礎(chǔ)。,,⒉ 受體中介假說 目前已知有兩種受體參與中介Aβ的神經(jīng)毒作用，即晚期糖化終產(chǎn)物受體和清道夫

30、受體。前者存在于神經(jīng)元，小膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞，后者僅存在于小膠質(zhì)細胞。Aβ與兩種受體相互作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退變和死亡。,,關(guān)于Aβ神經(jīng)毒作用的途徑有兩種說法：一種認為Aβ能直接殺死神經(jīng)細胞，另一種則認為Aβ神經(jīng)毒作用由上述受體或小膠質(zhì)細胞中介。,⒊ 小膠質(zhì)細胞中介假說,小膠質(zhì)細胞中介假說的主要依據(jù)是①海馬純神經(jīng)元培養(yǎng)液中含100μM Aβ（約為正常生理量的1000倍）不引起神經(jīng)元的損傷，即使從老年斑提取的Aβ也不對神經(jīng)元起殺

31、傷作用。而加入100 nM Aβ至含小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)元培養(yǎng)體系時，則對海馬神經(jīng)元起明顯殺傷作用。②外周血單核細胞與Aβ保溫3天后洗除Aβ，再與大鼠腦組織共培養(yǎng)可引起神經(jīng)元死亡，而未受Aβ激活的單核細胞則無此作用。,,③Aβ腦室或腦實質(zhì)直接灌流，不對神經(jīng)元起殺傷作用。④有些正常老人的Aβ沉積斑塊數(shù)目可與AD患者相似，但無神經(jīng)元損害的表現(xiàn)。這些事實說明Aβ對神經(jīng)元的神經(jīng)毒作用與炎癥或小膠質(zhì)細胞激活密切有關(guān)。,⒋ 神經(jīng)細胞軸漿轉(zhuǎn)運障礙假說

32、,APP在神經(jīng)細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，首先通過軸突被轉(zhuǎn)運到突觸末端，然后通過“細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運作用，運回到神經(jīng)元胞體和樹突。這一轉(zhuǎn)運過程對維持APP的正常代謝起重要作用，并影響Aβ的生成。這一轉(zhuǎn)運過程依賴APP和PS的相互作用。在家族性AD患者，無論是APP還是PS基因突變，都可影響APP和PS的相互作用，使APP轉(zhuǎn)運障礙而產(chǎn)生過量Aβ，后者又進一步妨礙APP的正常轉(zhuǎn)運。,,在散發(fā)性AD患者，Aβ總體水平不增高，下列因素可能造成局部Aβ聚集而影響

33、APP的轉(zhuǎn)運：（1）自由基共價結(jié)合到Aβ分子形成局部的核或“種子結(jié)晶”，使之在胞內(nèi)聚集并抑制其轉(zhuǎn)運。（2）陽電荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快Aβ聚集。（3）血漿淀粉樣蛋白成分P由相同的兩個5聚體組成，每個分子具有10個Aβ結(jié)合位點，如果這種分子存在于胞內(nèi)特定部位，則可導(dǎo)致胞內(nèi)局部聚集高濃度Aβ。,⒌ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白-Aβ復(fù)合物毒性假說,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)結(jié)合蛋白（ERAB）由262個氨基酸組成,主要存在于肝臟和心臟，在正常腦神經(jīng)元呈低水平

34、表達。在AD腦中，特別是Aβ沉積的鄰近部位，ERAB含量增加。,,ERAB缺少信號肽和轉(zhuǎn)膜序列，當與Aβ1-42結(jié)合后可引起ERAB的再分布，使之從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向漿膜轉(zhuǎn)位，這一過程中形成的ERAB-Aβ復(fù)合物對神經(jīng)元有毒性作用。,,Aβ1-42和ERAB結(jié)合還可明顯影響APP的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致APP以及tau、α-synuclin等在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留而影響神經(jīng)元突觸的功能，使神經(jīng)元氧化功能減退并發(fā)生凋亡。抗ERAB抗體對上述損傷有拮抗作用。,三、ApoE

35、與AD神經(jīng)細胞退化,APOE4 基因 在人類細胞第19 對染色體上的 APOE4 基因是造成奧滋海默癥的病因之一，它占據(jù)了65%發(fā)病者的基因，攜帶此基因的人發(fā)生奧滋海默癥的可能性比非攜帶者高三倍。,（一）ApoE在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用,ApoE是迄今所知的唯一與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切的載脂蛋白。目前對ApoE神經(jīng)支持作用的認識幾乎仍局限在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和利用方面。神經(jīng)再生之初，損傷局部大量脂質(zhì)聚集，間質(zhì)中的巨噬細胞游走于損傷部位，合成和分泌Apo

36、E，以捕捉脂質(zhì)小體并儲存于巨噬細胞中，其攜帶的脂質(zhì)將用于軸索和髓鞘的再生。,,成熟的中樞神經(jīng)元作為高度特化的細胞不再具備分裂增殖能力，但是，一些特殊腦區(qū)神經(jīng)纖維受損后，未受損神經(jīng)元軸突可被誘導(dǎo)長出側(cè)枝并分化為突觸。如內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的損害使海馬顆粒細胞層失去約60％的突觸傳入，但是這種突觸喪失是暫時的，幾天后，隨著存活軸突長出分枝，新的突觸開始形成，大約幾個月后會完成替代過程。上述代償性改變發(fā)生的時程，與ApoE表達的增加及LDL受體結(jié)合力的

37、增高同步。,,進一步研究得知，海馬合成ApoE的不是巨噬細胞而是星形膠質(zhì)細胞，并且損傷區(qū)的游離膽固醇是借助膽固醇－ApoE－LDL受體復(fù)合物的形式完成其轉(zhuǎn)運和再利用的。,,ApoE除了通過脂質(zhì)代謝與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系外，還直接影響神經(jīng)元的突起生長，但不同ApoE亞型的作用差別很大，如ApoE3促使神經(jīng)突起延伸，同時分枝減少，ApoE4則使突起延伸和分枝均減少，ApoE的這種作用類似神經(jīng)營養(yǎng)因子。有報道，隨著鼠齡增加，純合ApoE基因敲除

38、小鼠的中樞神經(jīng)元呈現(xiàn)明顯的樹突內(nèi)細胞骨架崩解和突觸喪失?？梢?，ApoE對于中樞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的維持和重建起著無可替代的作用。,（二）ApoE基因多態(tài)性與AD,ApoE大量存在于AD患者的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)兩種病理結(jié)構(gòu)中，AD患者星形細胞ApoE表達量明顯高于對照組.,,家族性AD與ApoE定位的第19號染色體連鎖。從30個遲發(fā)AD家族任選的83名AD病人中，ApoEε4等位基因頻率明顯高于91名年齡匹配對照者。ApoEε4在遲發(fā)家族

39、性AD和散發(fā)性AD患者頻率偏高。,,下述幾點進一步支持ApoEε4為AD的易患因子：①ApoEε4與AD之間存在劑量依賴效應(yīng)：無ε4等位基因個體發(fā)生AD的風(fēng)險為20％，有一個或兩個ε4拷貝個體患病風(fēng)險分別上升至40％和95％，同時發(fā)病年齡則由84歲提前至75歲和65歲。②ApoE基因多態(tài)性分布的種族差異與其相應(yīng)的AD發(fā)病率高低相吻合：,,在歐美長壽老人中ApoEε2的比例很高，幾乎是成年人的兩倍。結(jié)合AD患者ε2頻率極低，提示ε2是

40、一種保護因子，有人稱它為長壽基因，這一發(fā)現(xiàn)從另一角度說明ApoE在AD發(fā)病中可能擔(dān)任重要角色。,（三）ApoE在AD神經(jīng)病變形成過程中的作用,⒈ ApoE與老年斑 老年斑的核心成分是Aβ,盡管ApoE在老年斑形成過程中的具體作用尚不清楚，但ApoE在病灶區(qū)大量存在，攜帶ε4等位基因的AD患者腦中有較高的Aβ負荷等現(xiàn)象均表明ApoE與老年斑之間關(guān)系密切。,,ApoEε4可與Aβ結(jié)合形成一種新的抗水解、抗變性的穩(wěn)定復(fù)合物。對ApoE與A

41、β結(jié)合并沉積的潛在病理作用有不同解釋：一是認為Aβ有神經(jīng)元毒性，ApoE對神經(jīng)元起保護作用，但大量ApoEε4與Aβ結(jié)合則使該部位ApoE的總儲備大大降低，造成上述保護作用的相對不足；,,第二種解釋是ApoE的受體介導(dǎo)途徑異常，有人認為ApoE 可與Aβ結(jié)合并使其以脂蛋白相似的受體介導(dǎo)方式進行代謝，因為 ApoE結(jié)合Aβ的位點即為其結(jié)合脂蛋白的部位，因此，無論是ApoEε4與Aβ結(jié)合異?；蚴茿poE總儲備下降，均可影響Aβ的有效清除，,

42、,還有一種推測是，ApoE與Aβ結(jié)合促進后者的沉積，ApoEε4與Aβ的高親和性促進了Aβ1－40的沉積。此外，不同ApoE亞型可能還對促使Aβ1－42向Aβ1－40轉(zhuǎn)化的羧肽酶有不同影響。,⒉ ApoE與神經(jīng)原纖維纏結(jié),ApoEε3可與tau蛋白結(jié)合，ApoEε4則不能。促進神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的因素是ApoEε3或ApoEε2的缺失而不是ApoEε4的存在。其可能機制為：ApoEε3或ε2與tau結(jié)合，將防止后者被過度磷酸化，相反，

43、ApoEε4不能與tau結(jié)合，裸露的tau易被過度磷酸化。,,ApoE與tau的結(jié)合位點是半胱氨酸殘基。 ApoEε3和ε2的半胱氨酸含量均高于ApoEε4，而tau分子的微管結(jié)合區(qū)至少有一個半胱氨酸殘基，它的存在使tau易于自發(fā)形成類似PHF的反向平行的雙體結(jié)構(gòu)，ApoEε3或ε2借助其自身的半胱氨酸殘基與tau結(jié)合，從而阻止tau的自身聚積。,,圍繞ApoE中樞神經(jīng)作用的突破性研究得益于ApoE基因敲除動物的應(yīng)用。據(jù)報道，純合子Ap

44、oE敲除小鼠表現(xiàn)出年齡相關(guān)的突觸喪失，即突觸的減少于生后并不明顯，超過12月齡則呈進行性加劇。小鼠4－8月齡時，電鏡下便可見樹突膜結(jié)構(gòu)損壞和微管成分的崩解，樹突空泡樣變，,,進一步的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE敲除小鼠的tau蛋白與磷酸化依賴性抗體AT8、Alz50的反應(yīng)性明顯強于對照小鼠，而與非磷酸化依賴性抗體的反應(yīng)結(jié)果則相反。若體外經(jīng)磷酸酶處理后，上述兩種tau對兩類抗體的反應(yīng)性趨于一致，提示ApoE確與tau的異常磷酸化有關(guān)，而后者是PHF

45、形成的關(guān)鍵步驟。,,從以上資料可見，ApoE在維持正常微管結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用。然而，迄今尚無確切證據(jù)證明神經(jīng)元能自身合成ApoE。無論從AD患者還是認知功能正常的其它疾病患者活檢所得到的腦神經(jīng)元內(nèi)，均有ApoE免疫活性物質(zhì)的存在。一般認為星形細胞和小膠質(zhì)細胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)ApoE的主要來源，位于神經(jīng)元中免疫反應(yīng)陽性的ApoE很可能是與其膜受體結(jié)合的，以及由此途徑進入神經(jīng)細胞內(nèi)的ApoE。,,雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果從不同側(cè)面提示ApoE在

46、AD發(fā)病中的重要作用，但是，ApoEε4本身并不是AD發(fā)病的必要因素，不是所有具有ε4等位基因的人都發(fā)病，同時AD病人并非均是ε4攜帶者，故其它尚未明確的遺傳和／或環(huán)境因素對ApoE與AD之間的關(guān)系起修飾作用，這些未知因素的逐一發(fā)現(xiàn)，將有助于完整地揭示ApoE對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常作用及其在AD病理過程中的參與機制。,四、PS基因突變與AD,約50％-80%家族性AD與PS-1 和PS-2基因突變有關(guān), PS通過對Notch、Wnt等信息

47、傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，在AD的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成中起重要作用。,,Notch信息途徑是后生動物門一條進化保守的信息途徑，在個體生長發(fā)育過程中影響細胞分化、增殖及凋亡，決定細胞分化結(jié)局。,,目前認為Notch信息途徑的基本過程是：Notch–1向細胞膜運輸過程中，在高爾基體內(nèi)被一種蛋白酶切割，產(chǎn)生兩條裂解片段。裂解片段結(jié)合后在胞膜表面形成功能性受體。當配體與該受體結(jié)合時，Notch–1在其跨膜區(qū)域被進一步裂解，釋放出胞內(nèi)域（Notch

48、Intracellular Domain， NICD），并轉(zhuǎn)位至胞核，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與胚胎的體節(jié)和骨骼的發(fā)育過程。,,PS-1可與Notch直接發(fā)生物理結(jié)合，促進Notch-1在哺乳動物神經(jīng)元中的功能。 PS-1通過兩種可能的途徑促進Notch裂解。一種途徑是：PS-1本身是一種蛋白酶，可直接切割Notch。另一種途徑是：PS-1本身雖不是蛋白酶，但可激活相應(yīng)的蛋白酶或能促進蛋白酶、Notch向細胞表面的運輸,,由于Notc

49、h的結(jié)構(gòu)與APP類似，也是一個大分子跨膜蛋白；并且，Notch信息途徑被激活后，Notch跨膜區(qū)域被裂解，釋放NICD的過程類似于APP被分泌酶酶切產(chǎn)生Aβ的過程；,,此外，PS-1缺乏的細胞，APP、Notch的裂解均顯著減少；幾種抑制APP分泌酶酶切的抑制劑也抑制Notch的裂解，這些資料均顯示有相同或相似的蛋白酶參與APP和Notch的酶切裂解過程，而PS-1突變可能通過改變這些重要膜蛋白的裂解過程在AD神經(jīng)元退行性變中起作用。,

50、,Wnt信息途徑是生長過程中控制細胞增生與分化的另一條重要途徑。雖然目前尚未見Wnt信息途徑直接參與AD發(fā)病的報道，但越來越多的證據(jù)表明，PS-1與GSK-3β、β-連環(huán)素（β-catenin）的相互作用可能與AD的主要病理改變：Aβ的產(chǎn)生與沉積，Tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元凋亡均有關(guān)系。如Wnt通過共價修飾抑制GSK-3β活性，由于GSK-3β使β-連環(huán)素磷酸化可促進其降解，故GSK-3活性降低導(dǎo)致胞內(nèi)β-連環(huán)素含

51、量增高。,（二）PS-1對APP分泌酶酶切的影響,APP由于β、γ-酶切產(chǎn)生大量Aβ沉積是AD主要的腦病理改變之一。有人報道：PS-1是γ-分泌酶活性的調(diào)節(jié)分子，突變的PS-1通過改變其親水襻區(qū)的切割，引起APP構(gòu)型改變，從而激活γ-分泌酶使Aβ1-42明顯增加。,（三）PS-1對Tau異常磷酸化及凋亡的影響,GSK-3β是Wnt信息途徑中的一種蛋白激酶，同時也是一種重要的Tau蛋白激酶。已有許多研究資料顯示，GSK-3β是導(dǎo)致Tau蛋

52、白異常過度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的重要蛋白激酶之一。若Wnt表達減少參與AD的發(fā)病，則由此導(dǎo)致的GSK-3β活性增高可能是AD患者Tau蛋白異常磷酸化的重要原因。,,最近的研究表明：①PS-1可直接與GSK-3β相結(jié)合，引起AD的PS-1突變可增加PS-1與GSK-3β的結(jié)合，并増加GSK-3β的活性。② PS-1與β-連環(huán)素形成復(fù)合物可增加β-連環(huán)素的穩(wěn)定性，PS-1突變的AD患者，β-連環(huán)素穩(wěn)定性下降且其含量顯著降低。由于β

53、-連環(huán)素與Tau均是GSK-3β的底物，β-連環(huán)素含量降低則導(dǎo)致與β-連環(huán)素作用的GSK-3β減少，更多的GSK-3β作用于Tau，導(dǎo)致Tau蛋白異常過度磷酸化。③PS-1突變可改變胞內(nèi)β-連環(huán)素的運輸。,,此外，凋亡是AD的一個重要的病理特征，β-連環(huán)素信息傳遞障礙可增加神經(jīng)元對Aβ誘導(dǎo)的凋亡的易感性。PS-1突變可增加神經(jīng)元的凋亡，其機制之一可能是改變β-連環(huán)素的穩(wěn)定性。,膽堿能缺陷與癡呆臨床癥狀,膽堿能缺陷 ——膽堿神經(jīng)元進行

54、性喪失——腦中Ach的活性降低——癥狀出現(xiàn)：日常生活能力下降、行為癥狀、認知功能損害。,,,神經(jīng)遞質(zhì)與老年性癡呆,膽堿能神經(jīng)元的缺失AChE Ach的減少 BuChE日常生活下降（A）行為癥狀 （B）認知能力損害（C）,,,,,AD的臨床特點,緩慢進展，逐漸加重三個癥狀群：日常生活能力喪失(ADL)，行為癥狀(Behavior)和認知能力損害(Cogni

55、tion)生活能力下降導(dǎo)致病人需要專人護理，確診后一般還能生存5-10年對病人、家屬和護理人員的精神、情緒產(chǎn)生巨大壓力,老年性癡呆的主要癥狀群,,日常生活（ADL）,行為（Behaviour）,認知（Cognition）,日常生活能力下降（A）,基本生活能力 穿衣 吃飯，吃藥 大小便，個人衛(wèi)生，洗澡應(yīng)用工具能力 打電話，購物，管理錢財，烹調(diào)，整理家務(wù)，

56、洗衣，吃藥，坐車,精神及行為異常（B）,幻覺妄想 多疑、被竊、嫉妒、被害、不忠、如責(zé)備自己配偶是騙子，與想象中的人物對話，可與鏡子中的自我談話激越/攻擊 拒絕幫助，甚至出現(xiàn)以往從未有過的暴力行為失抑制,精神及行為異常（B）,情感/心境惡劣 抑郁，焦慮，欣快，易激惹/情感易變淡漠/退縮，被動 興趣減少主動性差，因長久保持一種想法以決定其行為，致使意志能力喪失言語增多，反復(fù)提問，重復(fù)收斂游蕩/尾隨日夜倒

57、錯,認知障礙（C）,記憶障礙 近記憶力，個人經(jīng)歷記憶，生活中重大事件定向障礙時間、地點、人物語言障礙視空間能力受損計算能力下降判斷和解決問題能力下降,臨床分期,臨床分期癡呆的臨床分期方法很多，歸納起來，大概分為早、中、晚三期,早期癡呆主要表現(xiàn),癥狀很輕微，進展很緩慢，常被忽略和認為是老年人的自然過程。近期記憶障礙，個人經(jīng)歷的記憶缺陷注意力不集中．興趣及積極性減退 學(xué)習(xí)知識、掌握新技能的能力下降 可有多疑、固執(zhí)與

58、斤斤計較 不能完成復(fù)雜工作,中期癡呆主要表現(xiàn),本階段患者生活自理能力降低．需要別人的幫助 智能減退與人格變化已相當顯著，有明顯的認知功能障礙 近事遺忘嚴重，遠事遺忘也常受影響，可出現(xiàn)定向力、計算力、理解判斷力的障礙 情緒不穩(wěn)定、注意力渙散、行為異常，有的可有幻覺、妄想等,晚期癡呆的主要表現(xiàn),記憶障礙：忘記配偶的名字，最近的經(jīng)歷和事件大部分忘記，保留一些過去經(jīng)歷的知識，但為數(shù)甚少，不能識別周圍環(huán)境，不知道年份，季節(jié)計算力障礙：做

59、10以內(nèi)的加減法有困難日常生活需要照顧，外出需要幫助日夜節(jié)律紊亂等等,極嚴重者的主要表現(xiàn),喪失語言能力，不能說話喪失基本的精神性運動技能常出現(xiàn)廣泛的皮層性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征由于引起癡呆的原因不同，其臨床病程也不盡相同。老年期癡呆患者常常死于并發(fā)癥，如感染、內(nèi)臟疾病或衰竭,癡呆的診斷過程,病史回顧體格檢查實驗室檢查腦部掃描（CT、MRI）各種評定量表診斷分析:分兩步明確癡呆的診斷區(qū)別AD、VD及其他DM,DM的診

60、斷標準,NINCDS/ADRDA標準美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病會標準精神障礙診斷和統(tǒng)計工作手冊（DSM-IV）標準Blessed行為量表正常=4分，癡呆>4分MMSE——簡易智能量表 文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)以上≤24分ADAS-Cog認知分量表HacR,,美國馬薩諸塞州總醫(yī)院和匹茲堡大學(xué)發(fā)明的四維空間大腦影像檢測系統(tǒng)，首次使老年癡呆癥的診斷獲得突破性進展。其具體做法是將熒光標記的物

61、質(zhì)通過血管打入試驗動物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)正常動物在短短的20分鐘內(nèi)可將熒光物質(zhì)排出體外。而具有老年癡呆癥的動物因為熒光物質(zhì)可以與腦中的淀粉樣蛋白結(jié)合而無法及時排除熒光物質(zhì)。,膽堿脂酶抑制劑（ChE-I）的類型,類別 抑制雙重ChE抑制劑——艾斯能（腦選擇性） AChE——他克林（非腦選擇性） 和BuChE單一ChE抑制劑——多奈哌齊

62、 AChE——加蘭他敏,,,腦保護劑,腦代謝賦活劑亦即腦功能代謝藥。主要作用為促進腦神經(jīng)細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，從而起到增強病人反應(yīng)性和興奮性，增強記憶力的作用 臨床應(yīng)用較廣泛的為吡咯烷酮類藥物。代表性藥物為吡拉西坦(腦復(fù)康，腦康素)，γ—吡咯酸衍生物(茴拉西坦)都可喜(Duxil)為阿米三嗪和蘿巴辛的復(fù)方制劑雙氫麥角堿，除前面已提到可改善腦循環(huán)外，還可促進腦代謝

63、甲氯芬酯(氯酯醒)、胞二磷膽堿屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑,腦保護劑,拮抗興奮性氨基酸提高GABA含量抑制核酸內(nèi)切酶抑制CASPASE蛋白酶調(diào)節(jié)雌激素穩(wěn)定細胞膜TIMP增效劑,保護內(nèi)源性腺苷受體作用于NO系統(tǒng)促進神經(jīng)生長因子及營養(yǎng)因子抑制炎癥粘附抗氧化反應(yīng)、清除自由基調(diào)節(jié)離子通道，K+、Mg2+,AD的預(yù)防措施（一）,保護好大腦： ①防止腦外傷、感染或中毒， ②忌煙酒 ③情緒平穩(wěn)、心理健康

64、 ④改善環(huán)境,AD的預(yù)防措施（二）,養(yǎng)育好大腦： ①營養(yǎng)均衡；糖和蛋白質(zhì)多種維生素和 微量元素等，多吃魚、蛋和豆制品； ②適量運動（有氧運動）—供氧 ③睡眠充足 ④抗氧化劑--維生素C、E、B胡蘿卜素 等,AD的預(yù)防措施（三）,利用好大腦（勤用腦） ①溝通、交流 ②腦力活動----閱讀、寫作、練字、下棋 ③增強記憶思維能力：多看

65、輕松愉快的喜劇；經(jīng)常放松自己、勞逸結(jié)合；注意詞匯的積累 ④訓(xùn)練大腦的創(chuàng)造力：想象詩詞的意境；讓音樂圖象化；虛構(gòu)一段故事；觀察生活中的人。,康復(fù)治療,康復(fù)是指綜合、協(xié)調(diào)地應(yīng)用各種非藥物治療、護理、心理支持、訓(xùn)練等措施和手段，以減少傷殘者身心和社會功能障礙，提高生活質(zhì)量，回歸社會對于癡呆病人，目的是使他們能夠自理生活，進行一些簡單的工作或家務(wù)，防止疾病進展，延緩癡呆惡化對于血管性癡呆，由于其智力損害常為非全面性、斑片狀，且常合