氟康唑在新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠模型中血-腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究.pdf

1、研究背景:
　　研究發(fā)現(xiàn)藥物在腦脊液中的濃度與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(efflux transporter) P-GP相關(guān)，并且該蛋白被證實(shí)在腦毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)。維拉帕米被證實(shí)為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP的底物，有研究將維拉帕米用作轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP的抑制劑（機(jī)理為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合）。在體外實(shí)驗(yàn)中氟康唑被證實(shí)為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP的底物，但尚無(wú)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證氟康唑是否為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP的底物。研究證實(shí)在病理狀態(tài)下血-腦屏障其通透性將發(fā)生改變（如通透性增高）;而

2、目前尚無(wú)研究指出在新型隱球菌腦膜（腦）炎狀態(tài)下血-腦屏障的通透性是否改變。腦微透析技術(shù)能夠連續(xù)采集腦組織細(xì)胞外液從而直接獲得其所含的分子物質(zhì)，故微透析技術(shù)被應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物代謝等相關(guān)研究。
　　研究目的:
　　觀察與正常大鼠相比新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠血-腦屏障及血-腦脊液屏障通透性是否發(fā)生改變:在體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證氟康唑是否為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP的底物。
　　研究方法:
　　將實(shí)驗(yàn)大鼠分為三個(gè)組，正常大鼠尾靜脈單次

3、給予氟康唑(50mg/kg)組，新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大鼠（利用側(cè)腦室注射一定量的菌懸液的方法構(gòu)建新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠模型）尾靜脈單次給予氟康唑注射液（50mg/kg）組，新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠尾靜脈單次給予氟康唑(50mg/kg)并且局部給予維拉帕米(50ul)組。將微透析技術(shù)與高效液相色譜分析法結(jié)合起來(lái)使用從而測(cè)定藥物在各組大鼠血液、側(cè)腦室及紋狀體細(xì)胞外液中的藥物濃度，并且利用DAS2.0軟件計(jì)算主要的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參

4、數(shù)。分別計(jì)算各組大鼠氟康唑的腦脊液藥物濃度及紋狀體細(xì)胞外液藥物濃度，并計(jì)算氟康唑在各組大鼠中的血-腦屏障及血-腦脊液屏障透過(guò)率。觀察模型大鼠較正常大鼠其血-腦屏障及血-腦脊液屏障透過(guò)率的變化并驗(yàn)證氟康唑是否為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP的底物。
　　結(jié)果:
　　尾靜脈注射皮質(zhì)激素（氫化可的松注射液）組的大鼠其新型隱球菌腦膜（腦）炎模型的造模成功率高于未注射組(P=0.022)。新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大鼠單純予以氟康唑組大鼠的腦脊液(

5、8.05±0.09 VS7.18±0.06，P=0.03)及紋狀體細(xì)胞外液(5.2±0.04μg/mL VS3.99±0.12μg/mL，P=0.01)氟康唑的峰濃度(Cmax)比非模型（正常）大鼠單純予以氟康唑組高;新型隱球菌模型大鼠同時(shí)予以氟康唑及維拉帕米組較新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大鼠僅予以氟康唑組其紋狀體細(xì)胞外液氟康唑Cmax升高(5.94±0.09μg/mL VS5.2±0.04μg/mL，P=0.03)而兩組大鼠腦脊液(6

6、.78±0.10μg/mL VS8.05±0.09μg/mL，P=1.20)中的氟康唑Cmax無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11.83±0.18μg/mL VS11.69±0.13μg/mL，P=0.74）。經(jīng)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，三組大鼠血液中氟康唑Cmax統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯(P=0.74，P=0.67)。
　　結(jié)論:
　　尾靜脈注射皮質(zhì)激素（氫化可的松注射液）可提高大鼠新型隱球菌腦膜（腦）炎模型的造模成功率。氟康唑在新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大