抗骨質疏松癥化合物—p38α蛋白激酶抑制劑及V-ATP酶抑制劑的設計、合成與生物活性篩選.pdf

1、骨質疏松癥是一種由于人體內成骨細胞與破骨細胞活性失衡引起的功能性疾病。主要表現(xiàn)為骨質的連續(xù)丟失導致骨骼變得疏松易碎。隨著人口老齡化到來，骨質疏松癥已經是一種世界性健康問題。骨質疏松癥與糖尿病、老年性癡呆一起被列為世界性三大老年疾病。
　　破骨細胞對骨的過度吸收是骨質疏松癥發(fā)病的直接原因。隨著年齡的增長，骨質的補充變得異常艱難，因此如何抑制破骨細胞的骨吸收變成了研究的熱點。目前，抑制破骨細胞分化成熟和阻斷破骨細胞對骨吸收陷窩的酸化是

2、開發(fā)治療破骨細胞引起的相關骨疾病藥物的重要策略。
　　p38 MAPK信號通路是破骨細胞分化成熟過程中極為重要的信號通路之一，因此對特異性p38α蛋白激酶抑制劑的尋找便成了抗骨質疏松藥物研發(fā)的熱點。本文以SCIO469先導化合物，輔助以計算機分子柔性對接，共設計并合成133個化合物，其中的部分化合物進行了初步的生物活性篩選。篩選結果表明在化合物上引入大位阻的疏水取代基可以獲得較好的生物活性。對幾個在初步篩選中表現(xiàn)較好的化合物進行了

3、對破骨細胞分化增殖、破骨細胞骨吸收、破骨細胞相關特定基因的表達以及破骨細胞分化增殖中相關信號通路的抑制研究。這幾個化合物在進一步的篩選中均呈現(xiàn)了良好的活性并在有效濃度范圍之內對其它細胞沒有明顯的細胞毒性作用。
　　將相應化合物與p38α蛋白激酶進行柔性對接的結果表明我們設計的分子可以與鉸鏈區(qū)的Gly110和Met109產生強氫鍵作用，與Tyr35產生較強的范德華力。化合物上的大疏水性基團能夠與后疏水口袋緊密結合，而且部分化合物能夠

4、與門衛(wèi)殘基Thr106產生強氫鍵作用從而進一步穩(wěn)定化合物在ATP結合口袋中的構象?；谶@些結果，我們對下一步合成的化合物進行了結構優(yōu)化，希望可以獲得更好的生物活性。
　　嘧啶類結構廣泛存在于具有生物活性的化合物中，目前的一些p38α蛋白激酶抑制劑中也存在嘧啶結構。我們使用烯烴疊氮類化合物設計了一條簡單快速的反應路線并合成了一類新穎的嘧啶類母核，希望可以應用到新型p38α抑制劑的開發(fā)中。通過對二取代氨基嘧啶硫酮與p38α蛋白激酶的柔

5、性對接我們可以發(fā)現(xiàn)，此類結構與ATP結合口袋之間存在氫鍵作用，并且可以在相應的位點進行官能團的修飾從而進一步加強與ATP結合口袋的相互作用。這類母核結構新穎，簡單易得，這也給設計合成新的p38抑制劑提供了良好的化學基礎。
　　V-ATP酶是一種依賴ATP的質子泵，V-ATP酶能夠參與調節(jié)人體內各個環(huán)境的pH值，尤其是在破骨細胞的骨吸收過程中對骨吸收陷窩的酸化發(fā)揮著非常重要的作用。因而對V-ATP酶活性的抑制可以有效阻斷破骨細胞對骨