海洋硫酸多糖916對(duì)大鼠CYP450不同亞型代謝酶的影響及性別差異的研究.pdf

1、海洋硫酸多糖916是以海洋甲殼質(zhì)為基礎(chǔ)原料，經(jīng)過(guò)多步分子修飾而成的一種聚陰離子硫酸氨基多糖。經(jīng)系統(tǒng)的藥效學(xué)研究表明916具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。 肝藥酶包括I相酶(細(xì)胞色素P450)和II相酶。肝臟I相酶的功能狀態(tài)對(duì)藥物的療效和毒性有重大影響。人類肝臟中與藥物代謝密切相關(guān)的細(xì)胞色素P450(CYP450)亞型主要有CYPIA2，CYP3A和CYP2E1等。闡明該藥物對(duì)CYP450的誘導(dǎo)或抑制作用以及這種作用是否有性別差異，

2、對(duì)于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物的安全性評(píng)價(jià)、預(yù)防臨床用藥中的藥物間相互作用以及臨床給藥方案的設(shè)計(jì)都有非常重要的意義。目前歐美各國(guó)已經(jīng)把CYP450s及其同功酶測(cè)定用于新藥的篩選及代謝研究，并把它列為新藥申報(bào)必須進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)。 本論文使用3種探針?biāo)幬锟Х纫?、氨苯砜、氯唑沙宗，分大鼠整體試驗(yàn)、大鼠離體試驗(yàn)兩個(gè)途徑，通過(guò)藥物代謝的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)916對(duì)CYP450亞型CYP1A2、CYP3A、CYP2E1的誘導(dǎo)或抑制作用以及這種作用

3、是否存在性別差異，從而全方位地對(duì)這種新藥進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)并為其臨床合理用藥提供參考。 咖啡因、氨苯砜和氯唑沙宗三種探針?biāo)幬锿ㄟ^(guò)回收率、精密度、靈敏度等HPLC方法學(xué)考察，結(jié)果表明，可作為“Cocktail”探針?biāo)幬飦?lái)評(píng)價(jià)916對(duì)CYP450亞型的影響。 整體試驗(yàn)部分通過(guò)空白對(duì)照組和916誘導(dǎo)組三種探針?biāo)幬锟Х纫?、氨苯砜、氯唑沙宗的藥時(shí)曲線和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)考察海洋硫酸多糖916在雌雄大鼠體內(nèi)對(duì)CYP450不同亞型CYP1A2

4、、CYP2E1、CYP3A代謝酶的影響。離體試驗(yàn)部分采用肝微粒體體外孵育法，通過(guò)對(duì)大鼠肝微粒體對(duì)照組和916誘導(dǎo)組分別進(jìn)行體外孵育，得出三種探針?biāo)幬锔挝⒘ｓw濃度對(duì)數(shù)-時(shí)間曲線，計(jì)算體外消除速率，進(jìn)行比較，考察海洋硫酸多糖916在雌雄大鼠體外對(duì)CYP450不同亞型CYP1A2、CYP2E1、CYP3A代謝酶的影響。體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果均證明海洋硫酸多糖916對(duì)同一性別大鼠肝微粒體CYP450不同亞型1A2、2E1、3A無(wú)顯著的誘導(dǎo)或抑制作用。為