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文檔簡介
1、目的:
上皮性卵巢癌死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期階段,雖然手術(shù)聯(lián)合化療是治療晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn),但患者極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。因此,深入探討上皮性卵巢癌發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制,并尋求新的治療策略以改善晚期卵巢癌的治療效果和生存率是亟待解決的關(guān)鍵問題。
近年來,越來越多的研究表明自噬在卵巢癌發(fā)病機(jī)制及治療中起著多重作用,但自噬究竟是促進(jìn)還是防止腫瘤的形成、增殖和轉(zhuǎn)移一直有爭議。另外,在多種腫瘤中
2、也發(fā)現(xiàn)缺氧和HIF-1α可在不同的水平調(diào)節(jié)自噬,與腫瘤發(fā)生進(jìn)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
綜上,本論文研究在缺氧環(huán)境下上皮性卵巢癌中自噬發(fā)生的情況及HIF-1α對(duì)其的調(diào)控,同時(shí)在細(xì)胞及動(dòng)物水平探討缺氧-自噬在卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移中的重要作用,并探討可能涉及的分子機(jī)制,為卵巢癌的靶向治療和新藥研發(fā)提供理論依據(jù)和新的治療靶點(diǎn)。
方法:
1、在常氧和缺氧培養(yǎng)體系下,在上皮性卵巢癌細(xì)胞株(HO8910PM和HO8910)中,
3、通過免疫印跡法和免疫熒光技術(shù)檢測自噬效應(yīng)分子Beclin1、LC3,以及HIF-1α的蛋白水平和核移位,探討缺氧誘導(dǎo)的自噬發(fā)生情況。
2、分別在常氧和缺氧培養(yǎng)體系下,在上皮性卵巢癌細(xì)胞株,轉(zhuǎn)染HIF-1α質(zhì)?;騭iRNA-HIF-1α,或用藥物NSC606985干預(yù)HIF-1α,進(jìn)一步驗(yàn)證缺氧環(huán)境下HIF-1α對(duì)自噬的調(diào)控。
3、應(yīng)用自噬抑制劑3-MA或基因沉默技術(shù)抑制缺氧誘導(dǎo)的自噬,通過粘附實(shí)驗(yàn)、Transwell
4、遷移實(shí)驗(yàn)或Matrigel侵襲實(shí)驗(yàn),分別觀察上皮性卵巢癌細(xì)胞株粘附、遷移和侵襲能力的改變,并考察RhoA信號(hào)途徑及F-actin裝配情況的差異,探討低氧誘導(dǎo)的自噬在卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用,以及可能涉及的細(xì)胞骨架調(diào)控機(jī)制。
4、通過建立裸鼠HO8910PM原位移植瘤模型,并給予自噬抑制劑3-MA處理,比較原發(fā)瘤瘤重及多臟器轉(zhuǎn)移情況,同時(shí)分析其腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中自噬發(fā)生的情況,在動(dòng)物水平初步探討自噬與卵巢癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系,并評(píng)估3-
5、MA的抗癌效果,為其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值提供數(shù)據(jù)支持。
結(jié)果:
1、低氧微環(huán)境能夠激活HIF-1α,并誘導(dǎo)上皮性卵巢癌細(xì)胞發(fā)生自噬。新型喜樹堿類藥物NSC606985在納摩爾濃度即可發(fā)揮對(duì)HIF-1α的調(diào)控作用,也因而實(shí)現(xiàn)對(duì)自噬的調(diào)控,但藥物效應(yīng)有細(xì)胞類型特異性。
2、自噬抑制劑或基因沉默技術(shù)阻斷低氧誘導(dǎo)的自噬可抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。低氧誘導(dǎo)自噬促進(jìn)上皮性卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移可能涉及細(xì)胞骨架改變及相關(guān)的R
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