關(guān)于具有不同目標(biāo)變量的兩階段自適應(yīng)設(shè)計的統(tǒng)計分析.pdf

1、近年來，由于具有調(diào)整正在進(jìn)行中試驗?zāi)承┓矫娴膹椥?，自適應(yīng)臨床試驗設(shè)計在臨床研究領(lǐng)域中吸引了廣泛的關(guān)注。在不破壞試驗的有效性和完整性的情況下，基于累積信息對臨床試驗進(jìn)行調(diào)整，對提高藥物研發(fā)的效率及促進(jìn)道德上的意義都是十分必要的。對試驗進(jìn)行調(diào)整的例子包括樣本量的重新計算，入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的改變，調(diào)整藥物的劑量，提早結(jié)束試驗，和修改統(tǒng)計假設(shè)。在一些情形下，由于試驗持續(xù)時間很長或者別的一些原因，在試驗的不同階段的目標(biāo)變量有可能不相同。例如，如果兩

2、階段均采用壽命為目標(biāo)變量的試驗為期過長，那么可以考慮第一階段采用的目標(biāo)變量是一個生物標(biāo)志或替代目標(biāo)變量，而第二階段則使用壽命為目標(biāo)變量。目標(biāo)變量的改變，使得研究者在試驗結(jié)束后如何將各階段數(shù)據(jù)合并進(jìn)行有效的分析這一問題面臨著新的挑戰(zhàn)。 在本研究中，對具有不同目標(biāo)變量的兩階段自適應(yīng)設(shè)計，在假定兩個目標(biāo)變量的關(guān)系確立的基礎(chǔ)上我們提出了將兩階段的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行有效分析的統(tǒng)計方法。我們考察了來自不同目標(biāo)變量的三類數(shù)據(jù)，即連續(xù)數(shù)據(jù)，事件數(shù)據(jù)和

3、生存數(shù)據(jù)。對每一類數(shù)據(jù)，我們提出了將不同目標(biāo)變量的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行分析的方法。具體地，對連續(xù)數(shù)據(jù)，我們假定兩個目標(biāo)變量之間存在著一個函數(shù)型的關(guān)系式。通過這個關(guān)系式，我們獲得了在某個階段(通常是第一階段)的次要目標(biāo)變量的數(shù)據(jù)相應(yīng)的主要目標(biāo)變量“預(yù)測值”。主要目標(biāo)變量的這些“預(yù)測值”以及它在另一個試驗階段的觀測值都會納入最后的分析中。關(guān)于連續(xù)數(shù)據(jù)，我們考察的具體情形是來自兩個正態(tài)總體的數(shù)據(jù)并假定兩個正態(tài)目標(biāo)變量的關(guān)系是線性的。我們采用Grayb

4、ill-Deal估計量對主要目標(biāo)變量的總體均值進(jìn)行統(tǒng)計推斷。對事件數(shù)據(jù)，我們假定所關(guān)注的事件的發(fā)生取決于一個潛在的壽命分布，即從某個特定時間點開始到事件的發(fā)生所經(jīng)歷的時間服從一個壽命分布?；谶@種假定，利用似然函數(shù)就可以將從研究持續(xù)時間不同的兩階段收集到的事件數(shù)據(jù)納入合并分析中。值得注意的是這種方法與常規(guī)方法的區(qū)別在于，前者利用了兩階段的數(shù)據(jù)而后者只利用了主要階段的數(shù)據(jù)(事件比例)。對于生存數(shù)據(jù)，問題相對復(fù)雜得多。我們僅考慮比較簡單的情

5、形，即兩個目標(biāo)變量的區(qū)別僅在于試驗歷時的差別。 對這三類數(shù)據(jù)，我們考慮了四種不同的檢驗，包括兩個治療方法的差異或等價性(equivalence)，試驗治療方法對對照治療方法的優(yōu)越性(superiority)或非劣性(non-inferiority)。同時，我們考察了對于提出的檢驗方法相應(yīng)的要求達(dá)到一定功效的樣本量計算問題。另外，討論了關(guān)于兩個階段之間以及治療方法之間的樣本量分配問題。最后，用模擬研究了檢驗的效果，包括一類錯誤及使