2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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1、多肽蛋白類藥物的口服給藥能否實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵在于,保護(hù)藥物不受胃液中酸性物質(zhì)(pH l.4)和各種酶的破壞,順利進(jìn)入腸道后通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)部或者進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)而起到相應(yīng)的治療作用。將其包裹在納米微膠囊中保護(hù)其不被破壞并能隨環(huán)境智能響應(yīng)釋放從而為實(shí)現(xiàn)蛋白口服給藥提供了可能性。層層自組裝聚電解質(zhì)中空納米微膠囊以其可控的尺寸、結(jié)構(gòu)及通透性在蛋白藥物傳遞領(lǐng)域中有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。
   本文首先采用層層自組裝技術(shù)將水溶性殼聚糖和硫酸葡聚

2、糖通過靜電作用組裝在氨基化的SiO2硅球表面,隨后除去硅核制備納米微膠囊,試圖解決三個(gè)方面的問題:(1)常用的藥物載體負(fù)載藥物包封率較低;(2)混合負(fù)載或者擴(kuò)散吸附負(fù)載容易造成突釋;(3)微米級(jí)微膠囊除去核之后容易塌陷。
   針對(duì)以上存在的問題,首先利用蛋白類藥物的帶電性通過靜電吸引作用載藥以提高其包封率,然后將水溶性殼聚糖和硫酸葡聚糖通過層層自組裝技術(shù)把藥物包裹在納米微膠囊內(nèi)部以降低釋放時(shí)藥物突釋的可能性。將硅核制備成納米級(jí)

3、別,除去硅核后得到的納米微膠囊以圖能保持球型結(jié)構(gòu)。首先了制備納米級(jí)別單分散的氨基功能化硅球芯材,通過控制溶液的pH值靜電吸附負(fù)載藥物模型牛血清白蛋白(BSA),采用層層自組裝技術(shù)將具有相反電荷生物可降解的水溶性殼聚糖和硫酸葡聚糖包裹在載藥硅球外表面,制備了核殼結(jié)構(gòu)的納米球,除去硅核得到穩(wěn)定的納米微膠囊。通過動(dòng)態(tài)光散射儀測(cè)定顯示:氨基功能化硅球呈現(xiàn)單分散,粒徑約為120nm左右,組裝后粒徑明顯增大;Zeta電勢(shì)(ζ)測(cè)定顯示:每次聚電解質(zhì)

4、沉積后,電勢(shì)反轉(zhuǎn),呈現(xiàn)良好的交替性:SEM和TEM形貌觀察顯示:氨基功能化硅球表面光滑,組裝后表面變得粗糙,能看到明顯的核殼結(jié)構(gòu),除去硅核后呈現(xiàn)中空結(jié)構(gòu),并能保持球形結(jié)構(gòu);FTIR顯示硅核已經(jīng)完全除盡;包封率測(cè)定結(jié)果顯示:靜電吸附作用載藥包封率比單純的氫鍵吸附包封率較高;激光共聚焦觀察顯示:FITC標(biāo)記的BSA包裹在微膠囊內(nèi)部而不是周圍;體外釋放模擬結(jié)果:在最初的2h內(nèi)沒有明顯的突釋,說明微膠囊能很好的控制突釋,在pH l.4時(shí)釋放很少

5、,而在pH7.4時(shí)緩慢釋放,微膠囊具有明顯的pH響應(yīng)性,并且研究了組裝層數(shù),最外層囊材等對(duì)釋放的影響,利用釋放通用模型對(duì)釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行了回歸,初步評(píng)價(jià)了微膠囊的釋放機(jī)理;細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示:微膠囊具有較好的生物相容性;圓二色譜實(shí)驗(yàn)顯示:水溶性殼聚糖相比大分子量殼聚糖(非水溶性)來說,近中性環(huán)境有利于避免蛋白藥物變性。
   本論文進(jìn)一步采用不同巰基化含量的殼聚糖和硫酸葡聚糖作為囊材組裝微膠囊,交聯(lián)后出去硅核得到巰基交聯(lián)密度由內(nèi)到外逐

6、漸增大的梯度交聯(lián)微膠囊,試圖解決三個(gè)方面的問題:(1)增加微膠囊的穩(wěn)定性;(2)保護(hù)蛋白類藥物在交聯(lián)時(shí)不至于晶型錯(cuò)位;(3)微膠囊具有還原性敏感,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)并在還原型谷胱甘肽的作用下釋放藥物。
   針對(duì)以上問題,本部分設(shè)計(jì)了以不同巰基化接枝度的巰基化殼聚糖作聚陽離子基,以硫酸葡聚糖做聚陰離子基,采用層層自組裝技術(shù)將其組裝在β-環(huán)糊精改性的氨基功能化硅球表面,得到納米級(jí)的核殼微球,采用弱氧化劑氯胺-T使巰基交聯(lián)后,除去硅核

7、得到梯度交聯(lián)的微膠囊。通過1HNMR和FTIR表征了巰基化殼聚糖和β-環(huán)糊精改性的氨基硅球;SEM和TEM形貌觀察顯示:交聯(lián)前后具有不同的表面特征,除去硅核后有明顯的中空結(jié)構(gòu);Ellmaa方法和XPS方法測(cè)定氧化交聯(lián)前后的巰基含量結(jié)果:交聯(lián)后的巰基基本上全部被氧化成二硫鍵;體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示:微膠囊具有明顯的還原敏感性和pH響應(yīng)性,不同的谷胱甘肽濃度對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響,低谷胱甘肽濃度還原下的藥物釋放量較少,不同的pH環(huán)境釋放速度也不同;細(xì)

8、胞吸收實(shí)驗(yàn)顯示:載有FITC標(biāo)記的BSA微膠囊能進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部,并在細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的作用下還原釋放出藥物;圓二色譜實(shí)驗(yàn)顯示;β-環(huán)糊精疏水空腔能保護(hù)蛋白藥物變性,且梯度交聯(lián)具有明顯的優(yōu)勢(shì);采用Ritger-Peppas模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析,得到釋藥機(jī)制是擴(kuò)散和聚合物裂解的共同作用結(jié)果。微膠囊降解實(shí)驗(yàn)表明:微膠囊具有較好的降解性,且酸性環(huán)境降解比在近中性環(huán)境中更快。
   上述結(jié)果顯示,納米微膠囊的潛在應(yīng)用價(jià)值將在多肽蛋白類藥物

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