氨噻肟酸結(jié)晶過程研究.pdf

1、受頭孢菌素巨大市場的刺激和推動,國內(nèi)藥物中間體產(chǎn)量得到迅速發(fā)展,我國己逐漸成為世界上最主要的頭孢菌素醫(yī)藥中間體供應(yīng)國。目前國內(nèi)產(chǎn)量比較大的抗生素側(cè)鏈中間體主要有氨噻肟酸、三嗪環(huán)、D-對羥基苯甘氨酸及其鄧鉀鹽等。氨噻肟酸作為多個第三、四代頭孢菌素的7位氨基側(cè)鏈中間體,普遍采用以乙酰乙酸乙酯為原料經(jīng)過肟化、醚化、溴化、蒸餾、環(huán)合、水解、結(jié)晶生成含水氨噻肟酸,再經(jīng)過脫水、過濾、干燥得到無水氨噻肟酸,才可用于合成AE-活性酯或直接用于頭孢類藥物

2、的合成。
　　 GMP規(guī)范認(rèn)為藥物合成過程中中間體的質(zhì)量對最終產(chǎn)品的質(zhì)量具有重要的影響,因此對中間體的質(zhì)量也不斷提出更高的要求。近年來,國內(nèi)氨噻肟酸的生產(chǎn)能力增加十分迅速,但在生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量等方面仍然存在一些問題。因此,從實(shí)驗(yàn)及理論的角度對氨噻肟酸生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝步驟進(jìn)行研究,對于進(jìn)一步提高氨噻肟酸的產(chǎn)品質(zhì)量和降低生產(chǎn)成本具有十分重要意義。
　　 雖然國內(nèi)外的研究人員已經(jīng)對于氨噻肟酸的合成工藝進(jìn)行了比較充分的研究

3、,但是對其反應(yīng)結(jié)晶過程和脫水重結(jié)晶過程還沒有見到相關(guān)的文獻(xiàn)報道。而結(jié)晶工藝水平直接影響了最終產(chǎn)品的質(zhì)量和收率,在整個氨噻肟酸的生產(chǎn)過程中具有非常重要的地位。為使氨噻肟酸在生產(chǎn)過程中質(zhì)量和收率保持穩(wěn)定并減低成本,本文針對氨噻肟酸的反應(yīng)結(jié)晶和脫水重結(jié)晶過程進(jìn)行了系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)和理論研究,獲得了較好的結(jié)果。
　　 首先,對氨噻肟酸的水解反應(yīng)結(jié)晶工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究,確定了最佳的工藝條件。通過對氨噻肟酸的脫水重結(jié)晶過程分析,提出了一種共沸脫水

4、新工藝并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。新脫水工藝得到的氨噻肟酸為立方晶體,平均粒徑比原工藝的大,分布也更好。新脫水工藝獲得的氨噻肟酸可直接用于下一步的合成,省去原工藝的過濾和烘干工序。這不但減少了過濾和烘干過程造成的氨噻肟酸的損失,提高了產(chǎn)品收率,而且節(jié)省設(shè)備投資,簡化生產(chǎn)過程。
　　 氨噻肟酸通常以含水晶型(晶型-Ⅰ)和無水晶型的方式存在。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),新脫水工藝獲得的氨噻肟酸晶型(晶型-Ⅲ)與原工藝獲得的氨噻肟酸晶型(晶型-Ⅱ)明顯不同。通過

5、使用SEM、TG、DSC、紅外光譜、拉曼光譜、X-射線衍射等分析測試方法對氨噻肟酸的晶體結(jié)構(gòu)情況進(jìn)行表征,確定了三個不同晶型的晶體結(jié)構(gòu)和晶胞參數(shù)。晶型Ⅰ(含水晶體)屬于單斜晶系,空間群為C2,晶胞參數(shù)為a=11.14,b=15.63,c=11.80,α=γ=90.00°,β=96.59°。晶型Ⅱ(原工藝獲得的無水晶體)屬于正交晶系,空間群為Pbcn,晶胞參數(shù)為a=10.86,b=22.29,c=6.54,α=γ=β=90.000°晶型Ⅲ

6、(新工藝獲得的無水晶體)屬于正交晶系,空間群為Pbcn,晶胞參數(shù)為a=6.65,b=9.89,c=19.03,α=γ=β=90.00°。結(jié)果表明氨噻肟酸晶體Ⅲ是一種新晶型,在以往的文獻(xiàn)中未見報道。
　　 結(jié)晶過程中溶液體系對于產(chǎn)品的晶體晶型和收率具有很大的影響,固液相平衡數(shù)據(jù)是結(jié)晶過程設(shè)計(jì)與工藝優(yōu)化的重要依據(jù)。為了探索對氨噻肟酸結(jié)晶溶液體系進(jìn)行改進(jìn)的可能性,本文采用激光法對氨噻肟酸在不同的純?nèi)軇┖突旌先軇?水與甲醇、乙醇、乙二醇

7、)中的結(jié)晶固液平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行了測定。為將氨噻肟酸的溶解度和溫度及混合溶劑的初始濃度同時進(jìn)行關(guān)聯(lián),本文基于改進(jìn)的Apelblat方程和Jouyban-Acree模型提出一個新的混合溶劑中溶解度模型。新的混合溶劑模型只是溫度和混合溶液的組成的函數(shù),可以不用純?nèi)軇├锏娜芙舛?直接對藥物在不同溫度下任意組成的混合溶液中的溶解度進(jìn)行關(guān)聯(lián)和預(yù)測。研究表明,新的混合溶劑模型不僅適用于氨噻肟酸,也可以用于三嗪環(huán)、D-對羥基苯甘氨酸及其鄧鉀鹽等藥物中間體溶

8、解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)。
　　 結(jié)晶動力學(xué)是結(jié)晶操作和結(jié)晶器設(shè)計(jì)的基礎(chǔ),本文在間歇的MSMPR結(jié)晶器中對氨噻肟酸的反應(yīng)結(jié)晶動力學(xué)進(jìn)行了研究。依據(jù)體積無關(guān)模型,采用矩量變換法對結(jié)晶過程的粒數(shù)衡算方程進(jìn)行了求解,得到了氨噻肟酸成核速率方程和生長速率方程。結(jié)果表明,隨著過飽和度的增加,晶體生長速率大于成核速率。在一定的范圍內(nèi),較大的過飽和度和攪拌強(qiáng)度有利于氨噻肟酸晶體的生長。
　　 在氨噻肟酸結(jié)晶熱力學(xué)及結(jié)晶動力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上,建

9、立了氨噻肟酸反應(yīng)結(jié)晶過程的數(shù)學(xué)模型。以結(jié)晶熱力學(xué)和結(jié)晶動力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)對該模型進(jìn)行了求解。結(jié)果表明隨著反應(yīng)結(jié)晶溫度的升高,氨噻肟酸的初始收率迅速增加,在達(dá)到一定時間后,收率趨于穩(wěn)定,因此繼續(xù)增加停留時間對于收率沒有明顯的影響。另外,隨著反應(yīng)結(jié)晶溫度的升高,氨噻肟酸的晶體粒徑增大,但收率降低。在一定的溫度和攪拌轉(zhuǎn)速下,鹽酸的滴加速率對于氨噻肟酸晶體的粒度和粒度分布幾乎沒有影響。該模型與實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致,可以用于優(yōu)化氨噻肟酸反應(yīng)結(jié)晶過程