頭孢噻肟鈉結(jié)晶技術(shù)研究.pdf

1、針對(duì)我國(guó)制藥工業(yè)頭孢噻肟鈉生產(chǎn)中存在的產(chǎn)品純度低，分離困難且結(jié)晶過(guò)程中易聚結(jié)成膠等問(wèn)題，本工作對(duì)其精制結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)化研究，開(kāi)發(fā)出了新型頭孢噻肟鈉結(jié)晶技術(shù)，制備出了符合歐美國(guó)際質(zhì)量水平要求的頭孢噻肟鈉結(jié)晶產(chǎn)品。 頭孢噻肟鈉為第三代頭孢類(lèi)半合成廣譜抗菌素，當(dāng)前仍有著廣泛的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)前景。本研究中，采用顯徼鏡實(shí)時(shí)觀(guān)測(cè)、X射線(xiàn)粉末衍射（powder-XRD）、掃描電鏡（SEM）、紅外光譜（FT-IR）等測(cè)試手段對(duì)頭孢噻肟鈉結(jié)晶過(guò)程

2、中出現(xiàn)的成膠現(xiàn)象以及聚結(jié)現(xiàn)象進(jìn)行了分析。并通過(guò)調(diào)節(jié)pH值、設(shè)定結(jié)晶溫度程序以及添加晶種等手段，有效消除了上述現(xiàn)象對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響。 在實(shí)驗(yàn)采集頭孢噻肟鈉晶體X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用分子模擬軟件Cerius2確定了晶胞參數(shù)、所屬晶系和空間群；基于能量最小化原理確定了空間結(jié)構(gòu)；進(jìn)而采用BFDH、AE模型預(yù)測(cè)晶體晶習(xí)，并與實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行了對(duì)比。 采用動(dòng)態(tài)法考察了頭孢噻肟鈉在17種純?nèi)軇┲械娜芙舛龋⒃敿?xì)測(cè)定了其在5種純

3、溶劑中的溶解度。根據(jù)溶解度特性及產(chǎn)品性能分析，篩選了溶劑系統(tǒng)，建立了純?nèi)軇┲蓄^孢噻肟鈉的溶解度模型。動(dòng)態(tài)法測(cè)定了不同溫度和溶劑配比下，頭孢噻肟鈉在“水+S溶劑”二元溶劑體系中的溶解度，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)方程、λh方程和CNIBS/Redlich-Kister方程建立了二元溶劑體系中的溶解度模型。 測(cè)定了頭孢噻肟鈉溶析結(jié)晶的介穩(wěn)區(qū)和誘導(dǎo)期，根據(jù)初級(jí)成核理論計(jì)算了固液表面張力、表面熵因子。結(jié)合原子力顯微鏡（AFM）測(cè)定結(jié)果，推斷晶體表面生長(zhǎng)為

4、連續(xù)生長(zhǎng)機(jī)理；借助聚焦光束反射測(cè)量?jī)x（FBRM）、顆粒成像測(cè)量?jī)x（PVM）、Malvern Mastersizer粒度分析儀、掃描電子顯微鏡（SEM）及顯微鏡實(shí)時(shí)觀(guān)測(cè)等手段對(duì)溶析結(jié)晶過(guò)程中的成核、生長(zhǎng)及二次過(guò)程進(jìn)行了分析。 應(yīng)用間歇?jiǎng)討B(tài)法測(cè)定了頭孢噻肟鈉溶析結(jié)晶過(guò)程中的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。按粒度相關(guān)生長(zhǎng)模型建立了其結(jié)晶動(dòng)力學(xué)方程組，確定了結(jié)晶過(guò)程中晶體生長(zhǎng)速率方程以及二次成核速率方程中的相關(guān)參數(shù)。 在結(jié)晶熱力學(xué)、結(jié)晶動(dòng)力學(xué)以及結(jié)