基于功能性聚環(huán)氧乙烷(PEO)藥物載體的設(shè)計合成.pdf

1、本論文主要研究了具有良好水溶性和生物相容性的功能性聚環(huán)氧乙烷（PEO）在藥物載體方面的應(yīng)用。論文工作包括基于PEO的甲氨蝶呤大分子藥物和還原敏感可逆交聯(lián)的聚合物膠束阿霉素載體兩部分：
　　在第二章中我們設(shè)計制備了一系列具有良好水溶性、生物相容性、無毒且無免疫原性的低分散性的功能性PEO，并合成得到三類不同的甲氨蝶呤大分子藥物。不像傳統(tǒng)的線性大分子PEO只有端基包含一到兩個可修飾的位點(diǎn)，這種通過陰離子開環(huán)聚合的方式使烯丙基縮水甘油醚

2、（AGE）和環(huán)氧乙烷（EO）共聚得到的功能性PEO-g-Allyl含有很多可反應(yīng)的烯丙基（Allyl）官能團(tuán)。通過含巰基化合物和側(cè)鏈烯丙基上的雙鍵的邁克爾加成反應(yīng)可以引入羧基或氨基等可再修飾的活性基團(tuán)，然后再與甲氨蝶呤偶聯(lián)制備PEO大分子藥物PEO-g-MTX。我們合成了兩類甲氨蝶呤大分子藥物，一種是通過修飾甲氨蝶呤的蝶呤環(huán)上的氨基得到的大分子藥物PEO-g-MTX(COOH)，MTX的含量分別為5.2和13.9wt.％；另一種是通過修

3、飾甲氨蝶呤的谷氨酸鏈上的羧基得到的PEO-g-MTX(NH2)，MTX的含量從4.9到14.6wt.%。這些大分子藥物均可以單分子溶解于緩沖溶液中。體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)（MTT）結(jié)果表明，通過MTX的胺基偶聯(lián)的大分子藥物PEO-g-MTX(COOH)的活性要比通過MTX羧基偶聯(lián)的PEO-g-MTX(NH2)的高很多，而且對HeLa、KB和A549細(xì)胞的細(xì)胞毒性均較強(qiáng)，有的甚至優(yōu)于小分子自由藥物MTX。例如在HeLa細(xì)胞中二者的毒性差異達(dá)10

4、0多倍。在上述大分子藥物的基礎(chǔ)上，我們還合成了含有葉酸靶向的大分子藥物PEO-g-MTX/FA，發(fā)現(xiàn)其對葉酸受體高表達(dá)細(xì)胞（如KB和HeLa細(xì)胞）的靶向作用，例如PEO-g-MTX/FA對KB細(xì)胞毒性是非靶向的PEO-g-MTX(COOH)的6倍多，但在葉酸受體成陰性的NIH3T3細(xì)胞中，二者毒性沒有明顯區(qū)別；而大量自由葉酸存在時的抑制作用也證實(shí)了葉酸與癌細(xì)胞表面高表達(dá)的FR的特異性結(jié)合促進(jìn)了帶有葉酸的大分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
　　在第

5、三章中我們利用第二章設(shè)計制備的功能性聚環(huán)氧乙烷（PEO-g-allyl）及其胺基衍生物PEO-g-NH2、通過與硫辛酸的酰胺化反應(yīng)得到側(cè)鏈帶有硫辛酸的雙親性聚合物PEO-g-LA。其在水中可以自組裝成粒徑在160nm左右的膠束。在催化量的1,4-二巰基蘇糖醇（DTT）的作用下，膠束內(nèi)硫辛酸中的雙硫鍵可以發(fā)生重組而實(shí)現(xiàn)膠束的交聯(lián)。交聯(lián)的膠束穩(wěn)定，可在PB溶液中長期保持不變，在大量的有機(jī)溶劑中粒徑只是發(fā)生溶脹，而未交聯(lián)的膠束則很快被破壞。然