超臨界流體膨脹減壓過(guò)程制備藥物超細(xì)微粒工藝研究.pdf

1、近年來(lái)，利用超臨界流體技術(shù)制備藥物超細(xì)微粒受到眾多研究者的廣泛關(guān)注。該類(lèi)技術(shù)具有操作條件溫和、操作參數(shù)可調(diào)與制備微粒粒徑及形態(tài)可控等優(yōu)點(diǎn)。其中頗具應(yīng)用前景的是超臨界流體膨脹減壓(Supercritical fluid expansion depressization process，簡(jiǎn)稱(chēng)SFED)過(guò)程。它克服了傳統(tǒng)方法制備藥物微粒粒徑較大，粒徑分布較寬的缺點(diǎn)；彌補(bǔ)了RESS和SAS及其衍生技術(shù)分別在最終產(chǎn)物產(chǎn)量和水溶性藥物微粒制備方面的

2、不足；承接了CAN-BD和SAA過(guò)程的優(yōu)點(diǎn)；既可用于脂溶性藥物微粒的制備，也可用于水溶性藥物的微?；?。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)SFED過(guò)程的報(bào)道較少，且多以針對(duì)性較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)研究為主，缺少系統(tǒng)和深入的理論及實(shí)驗(yàn)研究。本論文針對(duì)SFED過(guò)程的工藝基礎(chǔ)和工藝過(guò)程進(jìn)行了研究。通過(guò)研究有機(jī)溶劑/CO2系統(tǒng)的液相體積膨脹，給出了確定SFED過(guò)程可行范圍的方法；通過(guò)研究SFED過(guò)程的三相相行為，確定了各組分含量隨操作參數(shù)的變化規(guī)律；通過(guò)研究噴嘴內(nèi)液體的霧化過(guò)

3、程，確定了液滴直徑隨操作參數(shù)的變化規(guī)律；通過(guò)研究水溶性藥物、脂溶性藥物和藥物載體超細(xì)微粒的SFED過(guò)程制備工藝，給出了制備各類(lèi)藥物微粒的適宜工藝條件。本論文的主要研究工作及所形成的主要結(jié)果與結(jié)論如下： (1)計(jì)算了有機(jī)溶劑/CO2系統(tǒng)的液相體積膨脹率，考察了液相體積膨脹與CO2在液相中溶解度的關(guān)系。結(jié)果表明，無(wú)論有機(jī)溶劑/CO2系統(tǒng)的溫度、壓力和有機(jī)溶劑是否相同，只要液相中溶解了相同量的CO2，液相體積膨脹就相差不大。液相體積膨

4、脹率在500％以下時(shí)，其變化趨勢(shì)平緩；液相體積膨脹率超過(guò)500％時(shí)，繼續(xù)增加液相中CO2的含量，液相體積膨脹率急劇增大。定義液相體積膨脹率500％對(duì)應(yīng)液相中CO2的含量0.9作為有機(jī)溶劑/CO2系統(tǒng)適于進(jìn)行SFED過(guò)程和SAS過(guò)程的轉(zhuǎn)變點(diǎn)，此定義經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合良好。 (2)采用PR方程結(jié)合范德華-1混合規(guī)則，對(duì)氣-液-固三相系統(tǒng)相平衡進(jìn)行了計(jì)算，考察了液相中各組分含量隨壓力的變化規(guī)律。結(jié)果表明：隨壓力的增加，CO2含量

5、逐漸增大，而有機(jī)溶劑和固體含量逐漸降低；相同壓力下，溫度較高更適于進(jìn)行SFED過(guò)程；對(duì)于同一原始溶劑，相同溫度壓力下，固體在液相中的含量越高越適于以SFED過(guò)程制備該物質(zhì)的微粒。 (3)針對(duì)純CO2通過(guò)噴嘴的流動(dòng)，建立了超臨界流體通過(guò)噴嘴快速膨脹模型，利用流體力學(xué)計(jì)算軟件FLUENT對(duì)該膨脹過(guò)程進(jìn)行了數(shù)值模擬，得到了壓力、溫度、密度、速度沿噴嘴軸線的變化曲線。結(jié)果表明：CO2的溫度、壓力在噴嘴內(nèi)即急劇降低，而流速快速升高。

6、 (4)以乙醇為模型材料，利用流體力學(xué)計(jì)算軟件FLUENT中的氣體輔助霧化模型對(duì)液膜通過(guò)噴嘴霧化成液滴的過(guò)程進(jìn)行了模擬計(jì)算，得到了SFED過(guò)程液滴直徑隨入口壓力、溫度及溶液流量的變化規(guī)律，將液滴直徑和利用SFED過(guò)程制備微粒粒徑隨操作參數(shù)的變化歸一化后比較，兩者變化規(guī)律基本一致。 (5)建立和形成了SFED過(guò)程實(shí)驗(yàn)裝置和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，分別針對(duì)水溶性藥物(四環(huán)素、頭孢羥氨芐)，脂溶性藥物(紅霉素、灰黃霉素)和藥物載體(聚甲基丙烯酸甲