含二氟亞甲基Discodermolide類似物的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、天然產(chǎn)物及其類似物是研制新藥的一個(gè)重要來(lái)源,而氟原子由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì),引入到有機(jī)分子中往往產(chǎn)生意想不到的生理活性變化,因而含氟生理活性物質(zhì)成為近年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。Discodermolide是從深海海綿Discomermia dissolute分離出來(lái)的天然產(chǎn)物,具有廣譜的抗腫瘤活性。其作用方式與紫杉醇類似,通過(guò)與微管蛋白結(jié)合,中斷細(xì)胞的有絲分裂,導(dǎo)致細(xì)胞循環(huán)在G2/M相中止,從而導(dǎo)致了細(xì)胞的死亡。比起紫杉醇,Discoder

2、molide具有更好的活性,而且對(duì)具有多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞也具有良好的活性。遺憾的是,臨床一期實(shí)驗(yàn)表明其具有大的毒副作用,不得不中止了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。根據(jù)Discodermolide的構(gòu)效關(guān)系以及氟原子的獨(dú)特作用,我們?cè)O(shè)計(jì)了含二氟亞甲基Discodermolide的類似物,期望發(fā)現(xiàn)高活性低毒副作用的新化合物,并對(duì)其全合成進(jìn)行了探討。
　　一、以L-蘋果酸10為起始原料,經(jīng)過(guò)8步反應(yīng),以21％的總產(chǎn)率得到了光學(xué)純的C1-C8片段4。對(duì)

3、其中In參與的醛8的二氟炔丙基化反應(yīng)條件進(jìn)行了探討,發(fā)現(xiàn)DMF/H2O(2/1,v/v)是該反應(yīng)的最優(yōu)溶劑體系。對(duì)7中三鍵的順式氫化和5的氧化關(guān)環(huán)條件也進(jìn)行了摸索,最終了實(shí)現(xiàn)了對(duì)目標(biāo)片段4的高產(chǎn)率合成。目標(biāo)片段4通過(guò)X-Ray單晶衍射確定了絕對(duì)構(gòu)型,尤為重要的是,內(nèi)酯環(huán)構(gòu)象為平面半椅式構(gòu)象,與水溶液中Discodermolide和微管蛋白結(jié)合時(shí)內(nèi)酯環(huán)所采取的構(gòu)象一致。
　　二、以Roche酯為起始原料,經(jīng)過(guò)9步反應(yīng),以41%的總產(chǎn)

4、率合成了C9-C14片段31。在Evans類型不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中,用廉價(jià)易得的TiCl4代替昂貴且反應(yīng)條件苛刻的n-Bu2BOTf,取得了滿意的效果。通過(guò)優(yōu)化Tanino和Miyashita的方法,高產(chǎn)率地從二溴烯烴32構(gòu)建了順式三取代碘代烯烴31。
　　三、以Roche酯為起始原料,合成了乙基酮43和醛49,然后通過(guò)Ti試劑參與的Aldol反應(yīng),一鍋法引入了所需的手性中心,并完成了C9-C15片段碳鏈的構(gòu)建。通過(guò)引入一個(gè)內(nèi)酯

5、環(huán),控制酯基的β位羥基脫水形成的雙鍵為順式構(gòu)型,從而實(shí)現(xiàn)順式三取代烯烴的構(gòu)建。最終以10步線性步驟,17%的總產(chǎn)率完成了對(duì)C9-C15片段60的合成。
　　四、根據(jù)Smith和Novartis研究人員的策略,從Roche酯出發(fā),經(jīng)過(guò)11步反應(yīng),以36%的產(chǎn)率制得了C15-C21片段77。為了避免使用高危險(xiǎn)的三甲基鋁,對(duì)路線進(jìn)行了優(yōu)化。
　　五、對(duì)制備的片段進(jìn)行了連接嘗試,通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了C9-C14片段和C15