TZ2PA6對不同種屬乙酰膽堿酯酶選擇性的分子機制研究.pdf

1、乙酰膽堿酯酶是一種廣泛存在于動物昆蟲體內(nèi)的水解酶，它將神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水解為膽堿和乙酸，其主要存在于神經(jīng)肌肉接頭與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)中，在這些地方該酶的作用就是為了終止突觸傳遞。乙酰膽堿酯酶也是老年癡呆等疾病的重要靶標，同時在農(nóng)業(yè)上，乙酰膽堿酯酶抑制劑可以通過抑制昆蟲體內(nèi)的乙酰膽堿酯酶的活性，使昆蟲體內(nèi)的膽堿水平短時間內(nèi)大量的提高，從而導(dǎo)致其中毒死亡。該類具有代表性的殺蟲劑主要有機磷農(nóng)藥和氨基甲酸酯類農(nóng)藥，而這些非可逆性的抑制劑對環(huán)境和人類

2、都有很大的危害。近年來也出現(xiàn)了一些非經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑，多數(shù)為可逆型乙酰膽堿酶抑制劑。這些抑制劑以非共價的方式和乙酰膽堿酯酶結(jié)合，大多數(shù)也還只是用于治療老年癡呆。將這些抑制劑改造為農(nóng)藥，可以極大的減小對環(huán)境的危害。本文通過研究化合物TZ2PA6對不同種屬乙酰膽堿酯酶的相互作用，揭示該化合物在選擇性的分子機制，從而為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計作基礎(chǔ)性的研究。
　　 本文構(gòu)建了小鼠、電繇和黑腹果蠅乙酰膽堿酯酶與化合物TZ2

3、PA6中的syn1和antil的六個復(fù)合物，通過一系列分子模擬的手段，對配體和受體之間的相互作用進行了研究。其中Ⅰ型乙酰膽堿酯酶包括小鼠和電繇，Ⅱ型乙酰膽堿酯包括黑腹果蠅。通過結(jié)合自由能計算和能量分解發(fā)現(xiàn)，對于催化位點的作用模式都是相似的。由于syn1和antil中間的連接部分不一樣，導(dǎo)致連接部分的長度不同，使得在活性腔腔口結(jié)合模式不一樣。syn1在小鼠和電繇乙酰膽堿酯酶中會形成三明治的π-π相互作用，而antil在兩種酶中只有一個π-