化工區(qū)高致敏原料藥生產(chǎn)過程環(huán)境污染的風險評估.pdf

1、原料藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險評估在我國處于起步階段，還缺少具體的指導性文件及科學系統(tǒng)的方法。近年來，部分制藥企業(yè)由于缺少質(zhì)量風險意識，出現(xiàn)了許多典型的藥害事件，充分說明了制藥企業(yè)進行風險評估的必要性。
　　 原料藥生產(chǎn)廠房一般由半封閉式的合成區(qū)與全封閉式的潔凈區(qū)組成。廠房內(nèi)設有進風與排風系統(tǒng)，由進風口采集新風，經(jīng)過濾后再供給各個操作間，各個操作間設有排風口，總的排風經(jīng)空氣凈化系統(tǒng)的排風口排至室外。由于高致敏性藥物易導致過敏的特性，國

2、內(nèi)外GMP中明確要求采用專用的廠房、專用的生產(chǎn)設施和設備，且廠房的排風口應當遠離其他產(chǎn)品空氣凈化系統(tǒng)的進風口，以免產(chǎn)生交叉污染。本文以高致敏性藥物頭孢氨芐與其處于同一化工區(qū)且距離最近的產(chǎn)品咖啡因為例，對咖啡因原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量進行評估，為原料藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險評估奠定基礎。
　　 本課題對化工區(qū)高致敏性藥物頭孢氨芐及其主要原料7-ADCA（化學名稱:7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸）生產(chǎn)環(huán)境污染進行風險評估。確立了分析方法，有效控制了

3、環(huán)境污染問題，提高用藥的安全性。研究內(nèi)容主要包括空氣中頭孢氨芐和7-ADCA分析方法的建立;咖啡因中頭孢氨芐和7-ADCA分析方法的建立;取樣位置、采集設備和時間的選擇;風險評估案例分析;評估總結與整改措施。
　　 1.空氣中頭孢氨芐和7-ADCA分析方法的建立建立了HPLC法測定空氣中頭孢氨芐和7-ADCA的含量并對其分析方法進行研究。結果表明，由采集空氣后的濾膜制備的頭孢氨芐和7-ADCA樣品溶液，在規(guī)定色譜條件下，頭孢氨芐

4、峰和7-ADCA峰與其他雜質(zhì)峰分離度均良好，空白溶液不干擾其測定，分別在6.432μg/ml～0.064μg/ml和61.5μg/ml～0.615μg/ml濃度范圍內(nèi)，峰面積和濃度線性關系良好，精密度試驗RSD％均小于2％，回收率均在98.0％～102.0％(RSD％＜1％)之間，測定溶液在8h內(nèi)穩(wěn)定，證明測定方法可行。
　　 2.咖啡因中頭孢氨芐和7-ADCA分析方法的建立建立了HPLC法測定咖啡因中頭孢氨芐和7-ADCA的殘

5、留量并對其分析方法進行研究。結果表明，采用飽和的咖啡因溶液制備的頭孢氨芐和7-ADCA樣品溶液，在規(guī)定色譜條件下，咖啡因峰與頭孢氨芐峰、7-ADCA峰及其他雜質(zhì)峰分離度良好，空白溶液不干擾其測定，濃度分別在6.06μg/ml～0.061μg/ml和64.14μg/ml～0.64μg/ml范圍內(nèi)線性關系良好，精密度試驗RSD％均小于2％，回收率均在98.0％～102.0％(RSD％≥1％)之間，測定溶液在8h內(nèi)穩(wěn)定，表明測定方法可行。

6、r>　　 3.取樣位置、采集設備和時間的選擇根據(jù)頭孢氨芐及咖啡因的生產(chǎn)工藝特點，確定最佳的樣品采集點為茶堿鈉鹽離心區(qū)、粗品咖啡因離心區(qū)、潔凈區(qū)的新風采風口、頭孢氨芐排風口、7-ADCA排風口。通過對不同采樣儀器的數(shù)據(jù)對比分析，確定采用雷博2030智能大氣綜合采樣器對空氣中的頭孢氨芐及7-ADCA進行采集，采樣時間定為2h，經(jīng)回收率的驗證，表明采樣富集、富集物的溶解、HPLC法檢測含量整個過程是有效的。
　　 4.風險評估案例分

7、析采用雷博2030大氣智能綜合采樣器，在關鍵控制點采集樣品，采用HPLC法測定樣品中頭孢氨芐和7-ADCA的含量。結果表明，在頭孢氨芐及7-ADCA的排風口均有相應的污染物排出，為進一步確認污染風險，對頭孢氨芐以及7-ADCA的排風口進行全年監(jiān)測，根據(jù)檢測數(shù)據(jù)，推算頭孢氨芐廠房的最大產(chǎn)塵量，經(jīng)理論推算，通過實驗分析評估頭孢氨芐對咖啡因的污染情況。結果表明，頭孢氨芐的生產(chǎn)未對咖啡因造成污染，但在頭孢氨芐排風口檢測到了致敏物質(zhì)，頭孢氨芐的生

8、產(chǎn)對化工區(qū)的環(huán)境及其他產(chǎn)品仍存在潛在的風險，需采取有效措施控制頭孢氨芐及7-ADCA的排放。
　　 5.評估總結與整改措施為了盡可能的避免污染其他產(chǎn)品，對頭孢氨芐主要產(chǎn)塵工序進行了改造。7-ADCA由人工投料改為自動投料，實現(xiàn)了密閉投料，并在投料過程中增加了水噴淋，可有效的防止粉塵的擴散。成品室輸料系統(tǒng)由原先采用料車存放、轉(zhuǎn)移物料，改為全部采用封閉式輸料，整個過程實現(xiàn)了全封閉，可以最大程度的避免粉塵擴散。改造后對頭孢氨芐及7-A