超臨界流體技術(shù)制備納米布洛芬及其與多孔材料的復合制劑.pdf

1、市場上使用的藥物大多(估算一半以上的新藥)為非水溶性物質(zhì)，由于它們在水中的溶解度低，往往面臨生物利用率低、穩(wěn)定性差、毒副作用等問題。納米制劑則通過藥物顆粒尺寸的減小來提高其在水中的溶解度。另外，藥物-多孔材料復合制劑可以通過對藥物的有效分散來提高其溶解速度從而提高藥物的生物利用度。超臨界流體技術(shù)是一種新型的綠色化學工藝方法，在藥物的細顆化研究方面已廣受關(guān)注。本研究選用布洛芬作為目標藥物，分別采用超臨界流體技術(shù)之改進PGSS(partic

2、le formationfrom gas-saturated solutions)方法和溶質(zhì)飽和超臨界負載技術(shù)制備布洛芬納米顆粒及其與多孔材料形成的復合制劑，探討操作條件對顆粒的大小、形貌、負載量以及溶出行為的影響。
　　為了選擇PGSS方法的操作條件，采用初終熔點法(the first and last melting points method，F(xiàn)LMP)和高壓微分掃描量熱儀(high-pressure differentia

3、l scanning calorimetry,HP-DSC)測定了PEG6000-布洛芬-CO2三元體系的固液氣平衡線。該體系在不同壓力(0.1，2.3，10.0 MPa)下的熔點-組成(T-w)實驗數(shù)據(jù)表明:在考察條件內(nèi)，該體系為簡單低共融體系，熔點隨著CO2壓力的升高而逐漸下降，其相圖類型和共熔點組成幾乎是恒定的;PEG6000-布洛芬體系體系適用于PGSS方法;HP-DSC法和FLMP法測得的T-w數(shù)據(jù)吻合較好。
　　應用改

4、進的PGSS方法制備PEG6000/布洛芬復合顆粒，復合顆粒經(jīng)水洗離心分離除去PEG6000可得到平均粒徑為20-500 nm的布洛芬納米粒子。在研究的條件范圍內(nèi)，所得的布洛芬顆粒的平均粒徑隨著操作壓力的升高、布洛芬質(zhì)量含量或飽和溶液流量的減小而減小;隨著操作溫度的升高變化不大;隨著PEG分子量(當分子量≥2000時)增加而減小;而PEG400與PEG4000制備得到的顆粒粒徑近似。此外，在PEG6000-布洛芬低共熔點組成對布洛芬粒子

5、的尺寸和形貌并未表現(xiàn)出明顯影響。在模擬胃液(pH=1.4±0.02的鹽酸-氯化鉀緩沖溶液)、模擬腸液(pH=7.2±0.02的磷酸鹽緩沖溶液)及模擬胃腸連續(xù)溶出過程中，布洛芬納米顆粒的溶出速度相對于布洛芬原料、直接熔融混合得到的布洛芬顆粒均有較明顯的增加。
　　應用溶質(zhì)飽和的超臨界負載方法和裝置，考察不同負載時間、不同負載溫度和不同負載壓力條件下，兩種負載材料(SiO2和β-環(huán)糊精(β-CD))對布洛芬的負載效果。測定得高壓(15

6、.0 MPa)、低壓(8.0 MPa)負載飽和時間分別為15h及20h以內(nèi)。在研究的溫度壓力范圍內(nèi)，布洛芬在SiO2和β-CD上的負載隨溫度的增加而增大，隨著壓力的增加先增大后(壓力大于17 MPa)略有下降;最大負載量可高達3.01 g布洛芬/gSiO2及0.157 g布洛芬/gβ-CD。從SEM照片可以看出，負載前后SiO2和β-CD的基本結(jié)構(gòu)并未發(fā)生明顯改變。在pH=1.4±0.02的鹽酸-氯化鉀緩沖溶液進行溶出測驗，結(jié)果表明:β