基于超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法制備營養(yǎng)素脂質(zhì)體前體的研究.pdf

1、脂質(zhì)體前體以固體形態(tài)存在，能有效地解決脂質(zhì)體液態(tài)時易出現(xiàn)的聚集沉降、磷脂氧化水解以及包封藥物泄漏等物化穩(wěn)定性差的問題。它是一種帶有有效成份的干燥的流動性好的顆粒，臨用前分散于水中即可得到脂質(zhì)體懸浮液。但是，目前常規(guī)的制備方法還存在穩(wěn)定性差、制備耗時、溶劑殘留等問題，無法滿足工業(yè)生產(chǎn)需要。超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法不僅工藝簡單，而且整個生產(chǎn)過程溶劑殘留低，綠色環(huán)保無污染，在制備脂質(zhì)體前體方面有巨大應(yīng)用前景。目前，還沒有超臨界CO2強(qiáng)化溶液

2、分散法制備脂質(zhì)體前體的系統(tǒng)研究，只有少量文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)報(bào)道，對于超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法制備脂質(zhì)體前體的影響因素的研究，制備過程中各因素的影響規(guī)律的研究仍很缺乏。
　　本課題利用超臨界CO2與有機(jī)溶劑互溶性強(qiáng)，制備的微粒粒度分布窄等特性，提出了超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法制備脂質(zhì)體前體，然后水化脂質(zhì)體前體制備脂質(zhì)體的綠色工藝路線，構(gòu)建了脂質(zhì)體前體制備的綠色新工藝。建立了高壓相平衡測定裝置，為研究脂質(zhì)體前體制備的影響因素與規(guī)律提供了理

3、論依據(jù)。并對超臨界抗溶劑法過程中涉及到的影響因素和規(guī)律進(jìn)行了深入研究，為脂質(zhì)體前體的工業(yè)化生產(chǎn)提供了理論依據(jù)和技術(shù)參數(shù)。對制備的脂質(zhì)體前體進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)效果評價，為脂質(zhì)體前體的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要結(jié)論如下:
　　1.通過測定CO2+DCM+EtOH，CO2+EtOH+C6H14以及HPC+EtOH+CO2三種三元體系在不同溫度和組成下的濁點(diǎn)和泡點(diǎn)壓力，對超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法過程的相平衡進(jìn)行研究。組成不變時，隨著溫度的

4、升高，體系泡點(diǎn)壓力增大;溫度不變時，隨著CO2量的增大，體系泡點(diǎn)壓力增大。極性較強(qiáng)的溶劑對體系相平衡的影響比極性較弱的溶劑要大。用PR-EOS方程成功對體系CO2+ EtOH+ C6H14的相平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合。該研究為脂質(zhì)體前體制備奠定了理論基礎(chǔ)。
　　2.以輔酶Ql0為輔酶類模型，粉末磷脂、膽固醇為壁材，考察了體系溫度、壓力、組成等對脂質(zhì)體載藥量的影響，用SEM，XRD，DLS和TEM對脂質(zhì)體前體和脂質(zhì)體進(jìn)行了表征。確定了用超

5、臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法制備輔酶Ql0脂質(zhì)體前體的最佳條件:以體積比13∶12的二氯甲烷和無水乙醇為混合溶劑，壓力8.0MPa，溫度35℃，CoQl0和PC質(zhì)量比為1∶10，膽固醇和PC的質(zhì)量比為1∶3。在此條件下，CoQ10載藥量為8.92％。脂質(zhì)體前體水化后可得到單分散粒徑為50nm左右的脂質(zhì)體懸浮液。說明通過超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法制備輔酶Ql0脂質(zhì)體前體，并通過脂質(zhì)體前體水化得到脂質(zhì)體的工藝路線可行。
　　3.以維生素D

6、3為維生素模型藥物，氫化磷脂為壁材，確定了最佳條件:壓力8.0MPa,溫度45℃，VD3和HPC質(zhì)量比為1.5∶10，VD3載藥量為12.89％。在此條件下，VD3載藥量為12.89％，包埋率接近100％。通過與薄膜分散法制得的脂質(zhì)體進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體前體水化后得到的脂質(zhì)體粒徑更小，粒度分布更均勻。說明該工藝路線相對常規(guī)方法薄膜分散法具有一定優(yōu)勢。通過SEM、TEM、XRD和DLS對脂質(zhì)體前體和脂質(zhì)體的表征，對脂質(zhì)體前體水化得到脂質(zhì)體

7、的水化機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)通過超臨界CO2強(qiáng)化溶液分散法得到的matrix結(jié)構(gòu)對水化得到高包埋率的脂質(zhì)體有促進(jìn)作用。
　　4.以葉黃素為植物營養(yǎng)素模型藥物，氫化磷脂為壁材，詳細(xì)考察了實(shí)驗(yàn)條件對脂質(zhì)體前體形貌、載藥量的影響，確定了制備脂質(zhì)體前體的最佳條件:壓力8.0MPa，溫度35℃，溶液流速lml/min。在此條件下，葉黃素載藥量為55mg/g，脂質(zhì)體包埋率達(dá)90％以上，二氯甲烷溶劑殘留量極低，為7.2ppb。通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葉