吡咯并噁嗪類生物堿的合成研究.pdf

1、博士學(xué)位論文吡咯并嗯嗪類生物堿的合成研究SynthesisStudyofPyrrolozoxazineAlkaloids學(xué)號(hào)：11007079指導(dǎo)教師：趙焦盎塾拯學(xué)科、專業(yè)：莼塑王猩答辯日期：201609大連理工大學(xué)DalianUniversityofTechnology大連理工大學(xué)博士學(xué)位論文摘要近年來，雙o【位取代吡咯并嗯嗪生物堿陸續(xù)被報(bào)道，包括吡咯螺縮酮類生物堿和吡咯并嗯嗪類生物堿以及嗯嗪開環(huán)的5一羥甲基吡咯2甲醛類生物堿。于蒙古

2、黃芪、石菖蒲、刺山柑和油菜花粉中提取得到了五元糖環(huán)及六元糖環(huán)吡咯螺縮酮生物堿。吡咯并嗯嗪類生物堿以及5一羥甲基一吡咯一2一甲醛類生物堿主要在桑葚、刺山柑、黃芪以及海洋放線菌中被發(fā)現(xiàn)。藥理實(shí)驗(yàn)表明，吡咯螺縮酮生物堿具有延緩2BS細(xì)胞衰老和保護(hù)細(xì)胞等作用。由于該類生物堿天然含量極低，達(dá)到ppm級(jí)別，限制了其在抗衰老等方面的活性研究，因此對(duì)此類生物堿的全合成十分必要。本文全合成得到四種六元糖環(huán)吡咯螺縮酮化合物油菜花粉堿A，刺山柑堿B，3羥基油

3、菜花粉堿A(252a)和3羥基刺山柑堿B(252b)；仿生合成得到六種吡咯并嗯嗪類生物堿和兩種5羥甲基吡咯2甲醛類生物堿。針對(duì)六元糖環(huán)吡咯螺縮酮生物堿設(shè)計(jì)了三條全合成路線，最終以果糖和吡咯為原料，通過親核取代、微波輔助吡咯雙羥甲基化、選擇性脫異丙叉基保護(hù)、酸性催化下關(guān)環(huán)以及BartonMcCombie脫氧等14步反應(yīng)，首次合成出兩種六元糖環(huán)吡咯螺縮酮生物堿一一油菜花粉堿A(242a)和刺山柑堿B(242b)，收率分別為27％和88％。通

4、過核磁數(shù)據(jù)比較分析，推測(cè)黃芪堿D立體構(gòu)型與刺山柑堿B(242b)一致，為同一化合物。其中微波輔助N一烷基取代吡咯雙羥甲基化反應(yīng)未見報(bào)道。通過NOESY及分子模擬分析，確定了關(guān)鍵中間體239a和239b的立體構(gòu)型，從而推斷終產(chǎn)物242a和242b的立體構(gòu)型。采用D果糖和氨基酸為原料，經(jīng)過4步反應(yīng)：果糖脫水成5HMF、還原、過氧化與一鍋法反應(yīng)，全合成得到了吡咯并嗯嗪生物堿112～117。一鍋法中完成了Maillard縮合反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)，未

5、采用任何保護(hù)基完成了整條全合成路線。提出了吡咯并曝嗪生物堿的可能的生物合成途徑，進(jìn)行了吡咯并嗯嗪類生物堿112～l17的仿生合成探索，以果糖和D氨基酸為原料經(jīng)Maillard反應(yīng)得到目標(biāo)生物堿，反應(yīng)條件經(jīng)優(yōu)化，確定以乙酸和三乙胺為溶劑，80℃反應(yīng)8小時(shí)，目標(biāo)生物堿的收率為15％～21％。拓展了此種仿生合成方法的底物范圍，分別以D苯乙胺和酪胺為原料，得到兩種5一羥甲基一吡咯2甲醛類生物堿(靈芝堿乙118和pyrrolezanthine11