新型EGFR-HER2抑制劑吡咯并[3,2-d]嘧啶化合物的研究和s-奧拉西坦合成工藝研究.pdf

1、本論文內(nèi)容主要分為兩個部分:
　　第一部分為新型EGFR/HER2抑制劑吡咯并[3，2-d]嘧啶類化合物的研究。受體酪氨酸激酶是重要的抗腫瘤靶標(biāo)。研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR/HER2的高表達(dá)或異常表達(dá)現(xiàn)象，因此EGFR和HER2可以作為抗腫瘤藥物的理想作用靶點(diǎn)。隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識的深入和分子生物學(xué)、基因組學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，單靶點(diǎn)TKI已經(jīng)難以理想的阻斷腫瘤的發(fā)生，而作用于多靶點(diǎn)的抑制劑則可能取得更好的療效。本論文

2、的第一部分首先簡單介紹了EGFR和HER2，以及它們在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，同時總結(jié)了靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀。
　　為了尋找新型、高效的EGFR和HER2雙重抑制劑，本課題組在EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，歸納出抑制劑的藥效團(tuán)模型。再根據(jù)各藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計合成了兩類具有吡咯并[3，2-d]嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物，并對這些化合物的藥理活性經(jīng)行了初步的測定。
　　第二部分為左旋

3、奧拉西坦合成工藝研究。奧拉西坦是吡拉西坦的類似物，分子中含有一個手性中心，于1987年面世，使用的是消旋體。其可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦細(xì)胞中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，從而增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，改善老年性記憶障礙功能。臨床適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆、腦外傷等導(dǎo)致的智能障礙;可對抗由物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷。1997年國內(nèi)已研制開發(fā)用于臨床，CFDA批準(zhǔn)上市的劑型有注射液、粉針劑和

4、口服膠囊。研究表明奧拉西坦左旋體的活性大于右旋體，國內(nèi)已有制藥公司申報左旋奧拉西坦并獲得臨床批件，屬于新藥1.3類。
　　由于奧拉西坦的手性體在溶劑中的溶解度遠(yuǎn)大于消旋體，而奧拉西坦合成工藝的關(guān)鍵就在于反應(yīng)后的結(jié)晶精制，所以消旋奧拉西坦的工藝方法不能直接應(yīng)用于左旋奧拉西坦的合成中。在本論文中，首先總結(jié)介紹了目前奧拉西坦合成工藝路線的研究現(xiàn)狀，在總結(jié)消旋奧拉西坦合成工藝的基礎(chǔ)上，選擇以s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酰胺鹽酸鹽一步