磁性介孔炭作為難溶性藥物吲哚美辛載體的初步研究.pdf

1、吲哚美辛（INC）屬非甾體抗炎藥（NSAID），是最強(qiáng)的COX抑制劑之一，具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用，該藥自上世紀(jì)60年代上市后，被廣泛用于臨床，它被認(rèn)為是比阿司匹林和撲熱息痛更有前景的藥物。而吲哚美辛屬于BCS II類藥物，在水中溶解度很低，其普通制劑口服生物利用度低，這很大程度上限制了吲哚美辛在臨床上的應(yīng)用。因此，很有必要開(kāi)發(fā)吲哚美辛的新型制劑以解決上述問(wèn)題。
　　磁性介孔炭微球孔徑在2-50 nm范圍內(nèi)可調(diào)，與生物活性藥物

2、分子的尺寸相匹配，且生物相容性好，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、具有較高比表面和孔容，不僅能提高藥物的分散性，其納米孔道還能有效降低藥物結(jié)晶度或抑制藥物再結(jié)晶，從而改善難溶性藥物的溶解度，故其在藥物傳遞領(lǐng)域具有很大的潛力。
　　本文采用一步法合成磁性介孔炭微球（MMC），以吲哚美辛為模型藥物載入磁性介孔炭微球中得到吲哚美辛/磁性介孔炭固體分散體（INC/MMC），提高了吲哚美辛的溶解度和溶出速率。這有利于提高其生物利用度、減少在臨床的使用劑量及降低系

3、統(tǒng)毒性，為其臨床應(yīng)用奠定必要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
　　本論文主要內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：
　　1.建立紫外分光光度法分析吲哚美辛及其制劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示吲哚美辛在常溫下24 h內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，回收率接近100％，證明載體材料對(duì)吲哚美辛的含量測(cè)定無(wú)干擾?？疾炝诉胚崦佬猎诓煌橘|(zhì)中的溶解度，為INC/MMC的制備工藝及釋放度測(cè)定奠定基礎(chǔ)。在蒸餾水、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH1.2鹽酸溶液中的平衡溶解度分別為23.28、849.07和0.26μ

4、g·mL-1，其中，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中符合漏槽條件，可作為體外溶出介質(zhì)的參考。
　　2.磁性介孔炭微球的合成工藝研究，以比表面積和孔徑為主要指標(biāo)，通過(guò)單因素考察，篩選出最優(yōu)處方工藝為：聚合溫度80℃；焙燒溫度850℃；加入的Fe(NO3)3·9H2O濃度為0.05 mg/mL；蔗糖與二氧化硅質(zhì)量比為2:1。在此條件下制備磁性介孔炭呈球形，平均粒徑為17μm；孔徑分布均勻，比表面積為1213 m2/g，孔容為3.15 m3/

5、g，孔徑集中在6.46 nm處。
　　3.考察了藥物/載體的比例及時(shí)間對(duì)載藥量的影響，最終確定藥物/載體的比例為1/1，攪拌時(shí)間為3h為最佳制備條件，所得的樣品載藥量為32.87%，INC以無(wú)定型態(tài)存在于MMC的孔道中。該方法制備的INC/MMC固體分散體6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定，未出現(xiàn)老化現(xiàn)象。
　　4.對(duì)INC/MMC在水中的平衡溶解度進(jìn)行考察，結(jié)果為109.44μg·mL-1，比原藥提高將近五倍。體積外溶出度試驗(yàn)選擇pH6.8為溶

6、出介質(zhì)，結(jié)果表明，INC/MMC的溶出度比原藥有顯著提高，15 min時(shí)達(dá)到84.2%，其溶出曲線符合First-order經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑪M合相關(guān)系數(shù)為0.99。t=∞時(shí)的累積釋放率92.2%，釋放速率常數(shù)k為0.22。不同批次間的INC/MMC的溶出曲線相似因子f2為65.8，表明兩條溶出曲線具有重現(xiàn)性。
　　5.采用 MTT法對(duì) MMC進(jìn)行體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明 MMC在0.1~1000μg/mL濃度范圍內(nèi)對(duì)L929細(xì)胞沒(méi)有明