預(yù)注法影響順式阿曲庫銨起效時(shí)間的臨床研究.pdf

1、全身麻醉擁有四大要素:一是感覺阻斷—鎮(zhèn)痛,二是意識(shí)阻斷-意識(shí)消失,三是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯-肌肉松弛,四是神經(jīng)反射阻斷-各種生理反射抑制。簡(jiǎn)言之,即“鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松和反射抑制”,這其中,肌肉松弛藥成為復(fù)合全麻中重要的輔助用藥,其臨床研究和應(yīng)用也成為麻醉學(xué)科研的重要內(nèi)容之一。
　　 “理想”的肌松藥應(yīng)屬非去極化類,具有作用強(qiáng),起效快,恢復(fù)迅速,無蓄積作用,不釋放組胺,對(duì)心血管系統(tǒng)影響輕微的特點(diǎn)。全麻誘導(dǎo)期間,由于麻醉藥物的使用,呼吸道自

2、我保護(hù)性反射減弱,病人可能發(fā)生呼吸抑制、缺氧、返流誤吸等并發(fā)癥,成為麻醉危險(xiǎn)期,尤其對(duì)于急診外傷、飽胃、消化道梗阻及待產(chǎn)的病人,風(fēng)險(xiǎn)更高。根據(jù)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)2010年統(tǒng)計(jì)的數(shù)字,誘導(dǎo)期麻醉意外的發(fā)生率可能占到整個(gè)麻醉手術(shù)期間風(fēng)險(xiǎn)率的35％以上。故在這個(gè)特殊的時(shí)期,應(yīng)縮短全麻誘導(dǎo)的過程,在獲得滿意的氣管插管條件的同時(shí),力爭(zhēng)盡早控制呼吸道以策安全。誘導(dǎo)期的長(zhǎng)短很大程度上取決于肌松藥的起效時(shí)間,故選擇合適的肌松藥及肌松使用的方法學(xué)對(duì)提高麻醉

3、安全性至關(guān)重要。
　　 順式阿曲庫銨作為一種新型的中時(shí)效非去極化肌松藥,為阿曲庫銨的順式旋光異構(gòu)體,通過與運(yùn)動(dòng)終板乙酰膽堿能N2受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而發(fā)揮肌松作用。它具有作用強(qiáng),恢復(fù)較快,無蓄積作用,不釋放組胺,對(duì)心血管影響小,代謝不依賴肝腎功能等優(yōu)點(diǎn),且代謝產(chǎn)物無毒亦無肌松效應(yīng)產(chǎn)生；同時(shí),順式阿曲庫銨在不同個(gè)體之間藥動(dòng)學(xué)差異很小,這些微小差異僅引起肌松起效時(shí)間輕微的變化,而對(duì)肌松恢復(fù)過程無影響,因此近年來廣泛應(yīng)用于臨床,包括老年、

4、小兒(2～12歲)病人和肝腎功能受損、嚴(yán)重心血管疾病以及ICU病人,是目前較為理想的肌松藥,極有應(yīng)用前途。順式阿曲庫銨ED95值為0.05mg/kg,靜注常用插管劑量0.10mg/kg～0.15mg/kg(2ED～3ED95),但其起效時(shí)間約為4分鐘,時(shí)限較長(zhǎng),因此,如何縮短其起效時(shí)間成為一個(gè)亟待解決的問題。
　　 很多學(xué)者在加快肌松藥的起效時(shí)間方面進(jìn)行了有益的探索。加快非去極化肌松藥起效的方法主要包括預(yù)注法、大劑量用藥法、限時(shí)

5、法、聯(lián)合用藥及新藥開發(fā)等方面。到目前為止,關(guān)于預(yù)注法縮短非去極化肌松藥起效時(shí)間的研究取得了一定的階段性成果,普遍達(dá)成的共識(shí)認(rèn)為:預(yù)注法是指在以非去極化類肌松藥行氣管插管時(shí),先給一小劑量(預(yù)注量),通常是1096的插管劑量(2ED95～3ED95),即20～30％的ED95,在間隔一定時(shí)間后,再將剩余的插管劑量(臨床常用3ED95)給入的方法。其基本原理可能是:預(yù)注的小劑量肌松藥會(huì)首先占據(jù)一定數(shù)量的受體,一般認(rèn)為預(yù)先占據(jù)會(huì)達(dá)到70％左右的

6、骨骼肌乙酰膽堿能N2受體,再給予插管劑量的肌松劑所要占據(jù)的受體數(shù)目減少,從而能迅速阻滯剩余受體,達(dá)到肌松的峰效應(yīng):但近來對(duì)預(yù)注法縮短起效時(shí)間進(jìn)行的研究,對(duì)預(yù)注法原理是乙酰膽堿受體部分被占據(jù)的推論也提出了一定的置疑,另一種觀點(diǎn)認(rèn)為,預(yù)注作用應(yīng)該是與阻滯突觸前煙堿受體有關(guān),這些研究進(jìn)一步提出:大劑量使用非去極化肌松藥后,其血漿濃度雖然已經(jīng)降低,但預(yù)注劑量對(duì)于其起效時(shí)間的影響還要持續(xù)一段較長(zhǎng)的時(shí)間,由此推測(cè):低劑量的非去極化肌松藥可能主要作用

7、于突觸前煙堿受體,其阻滯作用早期就抑制了乙酰膽堿的釋放,從而降低了神經(jīng)肌肉傳遞的安全界限,以至于表現(xiàn)出再給與肌肉松弛藥時(shí),神經(jīng)肌肉傳遞的阻滯作用較早的起效。但該理論對(duì)生物相受體所在的部位、結(jié)構(gòu)以及該生物相與非去極化肌松藥相互作用的機(jī)制仍不明確。總之,預(yù)注法的上述基礎(chǔ)理論還需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí),具體機(jī)理尚屬推論,尤其是肌松藥作用位點(diǎn)的分子生物學(xué)機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
　　 前述的新型非去極化肌松藥順式阿曲庫銨,雖然具有肌松效價(jià)

8、高(為阿曲庫銨的3.2～3.5倍)、對(duì)心血管功能影響小的諸多優(yōu)點(diǎn),但與此同時(shí),與等效價(jià)的阿曲庫銨相比,其起效時(shí)間卻相應(yīng)延長(zhǎng),在2ED95的插管劑量下,比阿曲庫銨延長(zhǎng)0.5～2min,因此,加快其起效時(shí)間的研究已成為該藥使用的熱點(diǎn)問題之一。
　　 目前,國(guó)內(nèi)外將對(duì)健康受試者的定性研究與臨床試驗(yàn)的定量研究相結(jié)合,探討預(yù)注法影響順式阿曲庫銨起效時(shí)間的課題尚少,雖然也有學(xué)者得出預(yù)注法可以加快順式阿曲庫銨的起效時(shí)間,但是受試驗(yàn)設(shè)計(jì)及條件的

9、限制,均顯得不夠完善。我們希望通過本課題的研究,一方面采用孤立前臂技術(shù),進(jìn)一步印證預(yù)注法是否能縮短順式阿曲庫銨起效時(shí)間,一方面研究順式阿曲庫銨三個(gè)不同的預(yù)注劑量,四個(gè)不同的預(yù)注間隔時(shí)間,對(duì)其起效速度及插管條件的影響,找出推薦臨床使用的最佳預(yù)注模式,為指導(dǎo)加快順式阿曲庫銨起效時(shí)間的臨床應(yīng)用進(jìn)一步提供有價(jià)值的依據(jù)。
　　 第一部分健康受試者試驗(yàn)：
　　 目的：采用孤立前臂試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)定順式阿曲庫銨的預(yù)注是否有效。
　　

10、 方法：在10名成年健康受試者前臂上完成。止血帶置于受試者雙前臂,雙手背靜脈各置入20G留置針,用TOF—Guard加速度儀進(jìn)行神經(jīng)—肌肉興奮傳遞功能監(jiān)測(cè),在受試者腕部尺神經(jīng)位置安放表面電極,在拇指腹側(cè)貼置加速度換能器,監(jiān)測(cè)拇指內(nèi)收肌收縮情況。開機(jī)自動(dòng)電流為60mA,調(diào)整肌顫幅度T1的增益值,待T1穩(wěn)定在100％后,用4個(gè)成串刺激(TOF),每隔15秒監(jiān)測(cè)一次,連續(xù)記錄各參數(shù)。將雙前臂止血帶同時(shí)充氣至40kPa,使雙前臂完全無血流進(jìn)出,

11、孤立于全身循環(huán)。
　　 在觀察側(cè),先經(jīng)預(yù)置套管在45秒內(nèi)預(yù)注0.05mg/10ml順式阿曲庫銨,4分鐘后在兩側(cè)同時(shí)在60秒內(nèi)經(jīng)留置管注入0.5mg/20ml的順式阿曲庫銨(順式阿曲庫銨給予的劑量為孤立前臂技術(shù)時(shí)能產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯80％以上的劑量。預(yù)注劑量為此劑量10％)。記錄觀察側(cè)預(yù)注4分鐘后的Th、TOF以及雙側(cè)T1達(dá)最大抑制的時(shí)間和Th抑制達(dá)25％的時(shí)間。
　　 結(jié)果：觀察側(cè)Th抑制達(dá)到25％(Th1/Th0=25％

12、)的時(shí)間為(205.0±4.137)秒,TOF中T1達(dá)到最大抑制時(shí)間(T4/T1=0)為(176.3±3.401)秒,對(duì)照側(cè)Th抑制達(dá)到25％(Th1/Th0=25％)的時(shí)間為(253.4±3.806)秒,T4/T1=0的時(shí)間為(221.4±3.978)秒,組問存在差異,Th1/Th1,t=-27.923,P=0.000；T4/T1,t=26.489,P=0.000。提示預(yù)注法本身能夠加快順式阿曲庫銨的起效時(shí)間。
　　 結(jié)論：預(yù)

13、注使用順式阿曲庫銨能顯著縮短其起效時(shí)間。
　　 第二部分臨床試驗(yàn)：
　　 目的：研究順式阿曲庫銨最佳的預(yù)注劑量和預(yù)注間期。
　　 方法：選擇 ASAⅠ級(jí),欲行擇期全麻手術(shù)病人192例,隨機(jī)均分為四大組:Ⅰ組為對(duì)照組,預(yù)注15ml生理鹽水,分Ⅰ1～Ⅰ4四個(gè)小組,分別間隔3、4、5、6分鐘預(yù)注間期,給予剩余劑量順式阿曲庫銨0.15mg/kg；Ⅱ組分為Ⅱ1～Ⅱ4,順式阿曲庫銨預(yù)注劑量為0.005mg/kg,分別間隔3、

14、4、5、6分鐘預(yù)注間期,給予剩余插管劑量0.145 mg/kg；同理,Ⅲ組四個(gè)小組順式阿曲庫銨預(yù)注劑量均為0.01mg/kg,間隔3、4、5、6分鐘預(yù)注間期,給予剩余插管劑量0.14mg/kg；Ⅳ組四個(gè)小組順式阿曲庫銨預(yù)注量為0.015mg/kg,剩余插管劑量0.135mg/kg。每組順式阿曲庫銨總量達(dá)到0.15mg/kg(3ED95)。使用肌松監(jiān)測(cè)儀記錄各組預(yù)注間期末TOFR值,插管條件評(píng)級(jí),肌松效應(yīng)起效時(shí)間。
　　 結(jié)果：<

15、br>　　 1.各組患者的年齡、體重指數(shù),以及鼻咽溫度組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　 2.預(yù)注間期末TOFR值,四組之間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=420.979,P<0.001)。經(jīng)多重比較,Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Ⅳ組與Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
　　 起效時(shí)間,Ⅲ組中,各個(gè)間隔時(shí)間的F=22.693,P>0.001,經(jīng)多重比較

16、,間隔時(shí)間第3、4分鐘之間以及第5、6分鐘之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但第3、4分鐘與第5、6分鐘之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅳ組中,各個(gè)間隔時(shí)間的.F=22.932,P<0.001,間隔時(shí)間第3分鐘與第4、5、6分鐘之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但第4、5、6分鐘之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)四組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=103.699,P<0.001),因?yàn)棰艚M TOFR值有了較