ORM1及轉運體遺傳多態(tài)性對替米沙坦藥動學及藥效學的影響.pdf

1、目的:降血壓藥替米沙坦在體內(nèi)具有明顯的藥動學及藥效學個體差異，已有的轉運體和代謝酶多態(tài)性不能完全解釋其差異性。a1-酸性糖蛋白(AGP1，ORM1)在替米沙坦的代謝中參與母藥結合而影響其分布，目前關于ORM1多態(tài)性與替米沙坦藥動學和藥效學代謝差異之間是否存在關聯(lián)尚未有過報道。此外，有機陰離子轉運多態(tài)1B3(OATP1B3，SLCO1B3)、多藥耐藥蛋白(MDR1，ABCB1)、乳腺癌耐藥相關蛋白(BCRP2，ABCG2)、多藥耐藥相關蛋

2、白2(MRP2，ABCC2)均被證實參與了替米沙坦的體內(nèi)轉運過程。本課題旨在對ORM1和轉運體遺傳多態(tài)性對其藥動學和藥效學的影響進行探討。
　　 方法:共54名健康受試者參與了本試驗，每人服用40mg替米沙坦后，分別測量其48h內(nèi)血藥濃度和坐位血壓。采集受試者的外周血樣提取DNA進行ORM1(A113G)位點分型，和對ABCC2(C-24T, G1249A, C3972T)、SLCO1B3(T334G)、ABCB1(C3435T

3、)、ABCG2(C421A)等位點進行基因分型。
　　 結果:替米沙坦的藥動學參數(shù)在不同個體間有顯著差異，AUC(0-8)和Cmax的個體差異值分別達到14.5倍和19.4倍，且與ORM1和ABCC2的基因多態(tài)性相關。與ORM1*F/*S基因型相比，*F/*F和*F/*S基因型個體的AUC(0-8)僅為*F/*S基因型的76.1％和60.2％。且與ORM1*F/*S基因型相比，ORM1*F/*F和*S/*S基因型表現(xiàn)出較高的替米

4、沙坦的清除率（CL/F）(P=0.012和P=0.027)。而相對于ABCC2-24CT基因型而言，CC和TT基因型的AUC(0-8)分別增加128.3％和158.9％。且后二者基因型的Cmax較前基因型均顯著增高(P=0.005和P=0.007)。本試驗證實了替米沙坦血壓變化率和ABCC2基因多態(tài)性相關，而尚未發(fā)現(xiàn)與ORM1基因型之間存在關聯(lián)性。多元線性回歸分析顯示，ABCC2(C-24T, C3972T)和ORM1多態(tài)性可解釋部分峰

5、濃度、收縮壓變化和舒張壓變化個體差異(R2=18.4％,19.1％和26.1％)。ABCB1 C3435T、SLCO1B3 T334G和ABCG2 C421A的基因型與替米沙坦的藥動學及藥效學參數(shù)并無顯著相關性。
　　 結論:ORM1和ABCC2的基因多態(tài)性與服用替米沙坦后體內(nèi)的藥物動力學參數(shù)個體差異相關，且ABCC2基因多態(tài)性可影響口服后單劑量替米沙坦在體內(nèi)的藥效學。而ABCB1，SLCO1B3和ABCG2常見遺傳變異尚未發(fā)現(xiàn)