LCZ696合成工藝探討.pdf

1、慢性心力衰竭(CHF)是各種心血管疾病的終末階段和主要死亡原因。心力衰竭會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的代償性改變，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過度激活。CHF的傳統(tǒng)藥物治療以“強(qiáng)心”“利尿”“擴(kuò)血管”為主，可以有效改善心衰患者的癥狀，但會(huì)加重失代償。隨著病理生理學(xué)的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯、抑制心室重構(gòu)逐漸代替了傳統(tǒng)治療理念。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑一度成為治療CHF的

2、“金三角”，廣泛應(yīng)用于臨床。然而，目前的治療藥物只能單一阻斷SNS或RAAS的激活，長(zhǎng)期應(yīng)用易導(dǎo)致低血壓、腎功能不全，甚至心衰惡化。近年來，幾種具有新的治療機(jī)制的新藥（LCZ696、伊伐布雷定和中藥芪藶強(qiáng)心膠囊）的上市和應(yīng)用，使得心衰藥物治療取得重大突破。
　　LCZ696是由諾華研發(fā)的一種新型單分子藥物，用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭。在LCZ696的臨床研究中，患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)率降低20％，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)率降低21％。美國

3、食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMEA)分別于2015年7月和11月通過了LCZ696的上市申請(qǐng)。LCZ696由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑的前體藥物塞克比曲(AHU377)以1∶1摩爾比組成，以獨(dú)特的多重方式發(fā)揮作用，既能抑制RAAS激活引發(fā)的有害作用，還能增強(qiáng)保護(hù)心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（利鈉肽系統(tǒng)）的作用。
　　盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道了LCZ696的幾種合成方法，但存在反應(yīng)操作復(fù)雜、不適宜工業(yè)化生產(chǎn)、收率低等諸多問題。針對(duì)

4、這些問題，本研究設(shè)計(jì)了新的合成路線:以（2R）-1-（（1，1'-聯(lián)苯）-4-基）-3-羥基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯為原料，用Anelli法將伯醇氧化為醛，經(jīng)Wittig反應(yīng)、堿性水解后制備烯酸中間體1;中間體1經(jīng)手性釕催化劑催化氫化還原為羧酸中間體2;中間體2在無水乙醇中與氯化亞砜發(fā)生酯化反應(yīng)，同時(shí)脫去N-Boc保護(hù)基，制備氨基鹽酸鹽中間體3;中間體3在三乙胺條件下與丁二酸酐反應(yīng)生成塞克比曲，經(jīng)氫氧化鈉水解后與氯化鈣反應(yīng)制備塞克比

5、曲鈣鹽中間體4;中間體4首先與鹽酸反應(yīng)置換為塞克比曲，再在堿性條件下，在異丙醇/丙酮體系中，與纈沙坦共結(jié)晶，形成LCZ696，經(jīng)干燥后制備合格的LCZ696。
　　本研究對(duì)相關(guān)反應(yīng)的條件及純化過程進(jìn)行了優(yōu)化。在制備中間體1的Anelli氧化反應(yīng)中，確定了反應(yīng)溫度和投料比例;在制備中間體1的Wittig反應(yīng)中，利用產(chǎn)物與雜質(zhì)三苯氧磷的溶解度差異，選擇乙酸乙酯/正己烷（1∶6-1∶7）的分離純化體系除去雜質(zhì)，避免了柱層析。在制備中間體