MDM2在高糖誘導的系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)聚集中的作用及機制.pdf

1、糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的主要慢性微血管并發(fā)癥之一，是引起終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）和糖尿病致死的常見原因。系膜區(qū)腎小球系膜細胞異常增殖和細胞外基質(zhì)過度沉積致使腎小球逐漸硬化、功能喪失，是DKD發(fā)病和疾病進展的關鍵環(huán)節(jié)，然而高糖狀態(tài)下系膜細胞功能異常的具體機制尚不十分清楚。鼠雙微體（murine double minute，MDM2）是一種

2、E3泛素連接酶，可通過調(diào)控多種信號通路促進細胞增殖和生長。既往研究報道MDM2在腎臟固有細胞廣泛表達，對生理狀態(tài)下細胞和腎臟功能維持必不可缺，同時也參與多種腎臟疾病過程，但MDM2在DKD發(fā)病和疾病進展，特別是高糖誘導的系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)聚集中的作用尚未見報道。本研究采用大鼠腎小球系膜細胞和鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的小鼠1型DKD模型為研究對象，探究MDM2在高糖導致的系膜細胞功能異常中的作用及其相關

3、機制。我們的研究發(fā)現(xiàn)：高糖刺激體外培養(yǎng)系膜細胞MDM2表達上調(diào)；敲低MDM2表達可抑制高糖誘導的系膜細胞增殖并減輕高糖所致的細胞外基質(zhì)積聚。然而，MDM2抑制劑Nutlin-3a不能改善DKD小鼠的腎小球損害，特別是系膜區(qū)病變；同時，Nutlin-3a也不能減輕體外高糖誘導的系膜細胞細胞外基質(zhì)積聚，提示MDM2參與糖尿病狀態(tài)下系膜細胞功能異常的作用是通過非p53依賴的途徑實現(xiàn)的。隨后發(fā)現(xiàn)：在高糖培養(yǎng)的系膜細胞中，MDM2與Notch1胞

4、內(nèi)段（Notch1intracellular domain，NICD1）結(jié)合，敲低MDM2表達可抑制高糖狀態(tài)下系膜細胞NICD1的泛素化水平以及Notch1通路的激活狀態(tài)，而Notch1通路的負調(diào)控因子Numb并不參與其中。綜上所述，MDM2參與介導高糖所致的系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)積聚，它通過非p53依賴和非Numb相關的泛素化修飾途徑激活Notch1通路的作用方式是其實現(xiàn)上述作用的主要機制，這代表了糖尿病相關系膜細胞功能異常的新機制