定量序列-聚集特征關(guān)系模型構(gòu)建與應(yīng)用.pdf

1、淀粉樣蛋白的錯誤折疊和異常聚集是阿爾茲海默癥、II型糖尿病、朊病毒等相關(guān)蛋白質(zhì)構(gòu)象病發(fā)生的主要原因之一。然而，目前淀粉樣蛋白的聚集機(jī)理仍不清楚。研究表明，蛋白質(zhì)中的關(guān)鍵序列是導(dǎo)致異常聚集的重要原因。目前對于這些關(guān)鍵序列的識別及其結(jié)構(gòu)功能關(guān)系研究的滯后，成為澄清其聚集機(jī)制以及相關(guān)藥物研發(fā)的瓶頸。鑒于此，本文借助生物信息學(xué)方法建立定量序列-結(jié)構(gòu)-聚集特征關(guān)系模型，用于預(yù)測多肽的聚集特征，同時利用分子動力學(xué)模擬、量子化學(xué)等理論方法對多肽的聚集

2、機(jī)理進(jìn)行深入的研究。研究結(jié)果對預(yù)測多肽自組裝、鑒別蛋白質(zhì)中可聚集多肽序列、理解肽/蛋白聚集機(jī)制以及設(shè)計潛在多肽聚集抑制劑和納米材料有重要理論意義和應(yīng)用價值。
　　本研究主要內(nèi)容包括：①定量序列-聚集特征關(guān)系模型構(gòu)建：從180個六肽樣本入手，基于氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度(FASGAI)以及天然和非天然氨基酸指數(shù)(NNAAIndex)表征參數(shù)分別建立了支持向量機(jī)(SVM)分類預(yù)測模型。研究結(jié)果顯示：FASGAI-SVM模型預(yù)測準(zhǔn)確性

3、(Acc)、受試者操作特征(ROC)曲線面積分別為78.33％及0.83；NNAAIndex-SVM模型預(yù)測預(yù)測準(zhǔn)確性(Acc)、受試者操作特征(ROC)曲線面積分別為76.11%及0.79。此外，將FASGAI表征因子組合決策樹、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法建立模型對比結(jié)果顯示：FASGAI-SVM模型預(yù)測準(zhǔn)確性、靈敏度、特異性和馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為78.33%、88.24%、69.74%、58.34%相比于其他方法建模結(jié)果較好。此外，利用F-Sc

4、ore打分對模型36個FASGAI結(jié)構(gòu)表征參數(shù)篩選，得出有九個變量對多肽的聚集有影響，分別位于六肽序列的三、四、五位點(diǎn),推測六肽的聚集“熱點(diǎn)”主要與三、四、五位點(diǎn)上氨基酸性質(zhì)有關(guān)。②FASGAI-SVM模型用于多肽聚集特征的預(yù)測：采用6-殘基窗口掃描β-淀粉樣蛋白(Aβ42)和胰島淀粉樣蛋白(hIAPP37)兩種蛋白中的六肽序列并預(yù)測其可聚集特性，對比發(fā)現(xiàn)模型識別出可聚集六肽片段與實(shí)驗報道結(jié)果具有較好一致性。利用分子動力學(xué)模擬和量子化學(xué)

5、理論方法對六肽聚集性進(jìn)行評價，分析得出氫鍵以及氨基酸疏水性、電性以及體積性質(zhì)對多肽聚集“熱點(diǎn)”的形成有重要影響。且不同環(huán)境下二聚體多肽鏈間相互作用有明顯區(qū)別，水環(huán)境下多肽多聚體更容易形成聚集；模型對三肽、四肽以及五肽的預(yù)測表明聚集序列中I、L、V、F、M五種氨基酸出現(xiàn)頻率較大，反映出疏水性對多肽聚集有重要影響。③FASGAI-SVM模型用于可聚集多肽的設(shè)計與理論驗證：利用模型設(shè)計出110條可能聚集的六肽。根據(jù)六肽殘基位點(diǎn)變化差異選擇11