TNFR2激活Stat3和NF-kB信號通路促進OPA1依賴性的線粒體融合.pdf

1、背景:腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種炎性細胞因子，它的信號傳遞和激活作用促進了心衰的發(fā)生和發(fā)展?？筎NF-α的臨床研究并沒有取得效果，甚至惡化心衰進程，這可能是由于抗TNF-α治療的同時抑制了具有心肌保護作用的TNF-α受體2(TNFR2)。但是TNFR2激活后產(chǎn)生心肌保護的具體機制有待進一步闡明。
　　方法及結(jié)果:原代乳鼠(C57BL/6)心肌細胞分離后進行體外培養(yǎng)。乳鼠心肌細胞下調(diào)TNFR1受體（TNFR1 shRNA轉(zhuǎn)

2、染）后在含有TNF-α(0.5 ng/ml)的培養(yǎng)基中孵育，進而研究TNFR2激活后對心肌細胞的保護作用。該研究證實TNFR2激活后可以促進線粒體的融合（線粒體體積增加，圓度和數(shù)量減少），伴隨著線粒體功能的改善（線粒體膜電位，ATP產(chǎn)生及氧氣消耗率增加）。重要的是，TNFR2激活促進線粒體融合和功能的增加是通過上調(diào)OPA1表達水平來實現(xiàn)的。進一步的研究證實了Stat3和RelA都能夠結(jié)合在OPA1的啟動子區(qū)域從而協(xié)同的介導(dǎo)OPA1的表達

3、。此外，Stat3/RelA相互作用所形成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是OPA1表達的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Stat3/RelA相互作用依賴于Stat3上的賴氨酸370位點和賴氨酸383位點的乙酰化修飾，而這兩個位點的乙?；揎検峭ㄟ^p300(乙酰化酶)來介導(dǎo)的。由此，在TNFR2激活的心肌細胞中，p300介導(dǎo)的乙?；蕾囆缘腟tat3/RelA的相互作用是上調(diào)OPA1表達的先決條件。TNFR2活化的保護作用在主動脈縮窄的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中也得到了證實。