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文檔簡介
1、近10年來,黏菌素是目前臨床治療多重耐藥細(xì)菌感染的最有效藥物之一,臨床應(yīng)用持續(xù)增加,常常被作為臨床重癥患者的最后一線治療希望。神經(jīng)毒性是黏菌素臨床應(yīng)用的主要副作用之一,嚴(yán)重制約著其最佳療效,但神經(jīng)毒性的機(jī)制目前尚不清楚。因此,明確其毒性機(jī)制為尋找新的減毒措施指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義,倍受國內(nèi)外關(guān)注。本文通過模擬臨床給藥,靜脈注射硫酸黏菌素,利用多重評價(jià)方式,建立小鼠神經(jīng)毒性模型,探討線粒體氧化應(yīng)激介導(dǎo)的黏菌素神經(jīng)毒性作用機(jī)制及外源性神經(jīng)
2、生長因子(NGF)對黏菌素神經(jīng)毒性的保護(hù)作用。
昆明系雌性小鼠18~22 g,隨機(jī)分為高、中、低三個(gè)劑量組和生理鹽水對照組,分別通過靜脈注射給予黏菌素15、7.5、5.0 mg/kg和生理鹽水,連續(xù)給藥7d。以給藥當(dāng)天為第0d,分別于給藥后第1、3、7、15d進(jìn)行了一般毒性評價(jià)、神經(jīng)行為學(xué)組合測試(自發(fā)活動(dòng)能力、感覺功能及運(yùn)動(dòng)功能)、神經(jīng)電生理測試(M波參數(shù)、F波參數(shù)及EMG測試)、神經(jīng)形態(tài)學(xué)評價(jià)(光學(xué)病理學(xué)及超微結(jié)構(gòu)觀察
3、)、氧化-抗氧化系統(tǒng)生相關(guān)生化指標(biāo)測定、凋亡相關(guān)因子表達(dá)及含量(caspase-9和3)檢測、NGF含量及相關(guān)受體表達(dá)(TrkA及p75NTR)檢測;在此基礎(chǔ)上,設(shè)立對照組(0.9%氯化鈉)、黏菌素模型組(硫酸黏菌素15 mg/kg)、NGF保護(hù)組(硫酸黏菌素15 mg/kg+36μg/kg),連續(xù)給藥7d后進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、NGF含量及相關(guān)受體表達(dá)(TrkA及p75NTR)檢測。結(jié)果表明:
(1)通過劑量依賴
4、性及時(shí)間依賴行分析,硫酸黏菌素每天靜脈注射15 mg/kg,連續(xù)給藥7d,可成功建立黏菌素神經(jīng)毒性小鼠模型。
(2)通過神經(jīng)行為學(xué)組合測試及神經(jīng)電生理學(xué)測試,黏菌素可導(dǎo)致小鼠感覺功能及運(yùn)動(dòng)功能失調(diào),其中熱痛閾值及SNCV及F波潛伏期最為敏感;提示F波潛伏期及SNCV可作為臨床黏菌素神經(jīng)毒性的指示性診斷指標(biāo)。
(3)黏菌素可導(dǎo)致小鼠神經(jīng)系統(tǒng)氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡,致使線粒體變性,caspase-9和3顯著升高;提
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