NO和MMP-9在高肺血流量大鼠肺動脈高壓中的變化以及卡托普利的干預作用.pdf

1、目的：建立大鼠腹主動脈一下腔靜脈分流模型，模擬先天性心臟病左向右分流的高肺血流量病理狀態(tài)，從形態(tài)學及分子水平探討先心病肺動脈高壓的發(fā)生機制，并研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對肺血管重構(gòu)及相關(guān)內(nèi)皮活性因子的干預作用，為闡明ACEI防治肺動脈高壓奠定實驗基礎。 方法：雄性SD大鼠60只，6～7周，180～220g，隨機分為6周假手術(shù)組(n=6)、6周分流組(n=8)、6周手術(shù)分流+生理鹽水對照組(6周對照組，n=8)、6周手

2、術(shù)分流+卡托普利組(6周卡托普利組，n=8)、11周假手術(shù)組(n=6)、11周分流組(n=8)、11周手術(shù)分流+生理鹽水對照組(11周對照組，n=8)和11周手術(shù)分流+卡托普利組(11周卡托普利組，n=8)，共8組。假手術(shù)組僅暴露腹主動脈和下腔靜脈“假手術(shù)”。其余各組均行腹主動脈．下腔靜脈分流手術(shù)，對照組給予生理鹽水灌胃對照，卡托普利組給予卡托普利灌胃干預。分別于6周、11周，用右心導管法測定大鼠右心室壓力(RVSP)，并檢測右心室肥厚

3、指數(shù)(RVHI)，HE染色觀測肺血管顯微結(jié)構(gòu)的變化，然后計算血管壁肌層厚度占外徑的百分比(WT％)。用酶聯(lián)免疫吸附法測血漿一氧化氮(nitric oxide，NO)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)含量，用免疫組化法測定肺動脈中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和MMP-9的表達。 結(jié)果：分流組大鼠RVSP、RVHI和WT％均明顯高于假手術(shù)組，11周分流組大鼠RVSP較6周分流組進一步升高；6周卡托普利組RVSP和RV/LN+S較6

4、周對照組有下降趨勢，11周卡托普利組：RVSP和RV/LN+S明顯低于11周對照組?？ㄍ衅绽M大鼠中、小型肌型動脈WT％較對照組明顯降低。光鏡下，分流組較假手術(shù)組大鼠肺小動脈的中膜平滑肌明顯增生肥大，管壁普遍增厚，管腔明顯狹窄。而卡托普利組大鼠肺動脈管壁增厚程度及管腔狹窄程度均較對照組大鼠明顯減輕。分流組大鼠血漿NO和肺動脈eNOS均明顯低于假手術(shù)組。6周卡托普利組血漿NO較6周對照組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，而11周卡托普利組血

5、漿NO較11周對照組顯著增高?？ㄍ衅绽M肺動脈eNOS較對照組顯著增高。各分流組大鼠血漿和肺動脈中的MMP-9均顯著高于各自假手術(shù)組；并且11周分流組大鼠較6周分流組進一步升高?？ㄍ衅绽M血漿和肺動脈中的MMP-9均較對照組明顯降低。右心指數(shù)與PAP之間，血漿MMP-9與PAP之間，肺動脈內(nèi)皮MMP-9與PAP之間，肺動脈內(nèi)皮MMP-9與血漿MMP-9之間，以及肺動脈內(nèi)皮eNOS與血漿NO之間均存在顯著正相關(guān)性。血漿NO與PAP之間，肺

6、動脈內(nèi)皮eNOS與PAP之間，肺動脈內(nèi)皮eNOS與MMP-9之間，以及血漿NO與MMP-9之間均存在顯著負相關(guān)性。 結(jié)論： 1、腹主動脈-下腔靜脈分流導致肺動脈高壓大鼠模型肺動脈內(nèi)皮細胞中eNOS表達和血漿NO含量減少，血漿和肺動脈內(nèi)皮細胞中MMP-9表達增加，提示NO、MMP-9對肺動脈高壓的形成發(fā)展中起重要作用，可能協(xié)同地參與肺血管的重構(gòu)。 2、ACEI能抑制肺血管平滑肌的增生和肥厚，可減緩高肺血流量所致肺動