1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物的合成研究.pdf

1、精神分裂癥是一類嚴重影響人類健康的疾病，目前患者約占全世界總?cè)丝诘?％，其中絕大多數(shù)患者年齡在15～45歲之間。精神分裂癥具有幻覺、妄想、思維及行為障礙等陽性癥狀和感情淡漠、思維貧乏及意志減退等陰性癥狀。 目前臨床應用的抗精神病藥物在發(fā)揮治療作用的同時，也常發(fā)生如錐外副反應(EPS)、體重增加、心電圖改變、高血壓、高血脂癥等不良反應。各類抗精神病藥物由于結(jié)構(gòu)不同，作用機制也不同。以氯丙嗪等為代表的經(jīng)典抗精神病藥物作用于中樞多巴胺

2、D2受體，可減少前腦部多巴胺的傳遞，其療效確切，但存在嚴重的錐外副反應(EPS)；而以氯氮平為代表的非經(jīng)典抗精神病藥物主要是通過拮抗5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)受體及調(diào)節(jié)谷氨酸受體等發(fā)揮作用。 90年代又出現(xiàn)了齊拉西酮(ziprasidone)與阿立哌唑(aripiprazole)等。齊拉西酮屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對5-HT A2/DA D2受體親合力強。該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2

3、000年9月在瑞典上市。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，該藥除可改善陽性癥狀外，還可改善陰性癥狀，提高認知功能，不良反應特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高；與已廣泛使用的奧氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品對陰性癥狀療效更好或相當，不引起體重增加和血清泌乳素水平升高。阿立哌唑于2002年獲美國FDA許可用于精神分裂癥的治療。阿立哌唑與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，與D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1

4、受體及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用來產(chǎn)生抗精神分裂癥作用的。其Ⅲ期臨床的試驗資料顯示治療精神分裂癥的療效與氟啶醇相仿，依賴性小，能較好耐受，且具有明顯優(yōu)點。臨床研究結(jié)果顯示，用本品治療后精神分裂癥的陽性和陰性癥狀顯著改善。重要的是用本品治療后，體重變化極微，極少發(fā)生錐體外系癥狀(EPS)，且鎮(zhèn)靜發(fā)生率較低。齊拉西酮和阿立哌唑是當今較為理想的抗精神病藥

5、物。齊拉西酮中間體5-(氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，為吲哚類似物，而在數(shù)量極其龐大的天然產(chǎn)物、合成藥物中，吲哚及其類似物以其分子多樣性和廣泛的生物活性成為人們關(guān)注的雜環(huán)化合物之一。吲哚及其類似物的化學合成和藥理活性一直吸引著科技工作者的注意力。另外齊拉西酮和阿立哌唑都有哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，而哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)也經(jīng)常出現(xiàn)在抗精神病藥物中。 目的：以齊拉西酮中間體5-(氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(D)

6、為母體，根據(jù)孿生藥物原理與哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)縮合，合成其吲哚酮類衍生物。 方法：該合成反應涉及三個重要中間體。 1.以1，2，4-三氯苯為起始原料經(jīng)8步反應生成6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)。 2.3-硝基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應生成1-間硝基苯基哌嗪。 3.6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪反應得到5-[2-[4-(1，2-二氯苯-3-基)-1-哌

7、嗪基]乙基]6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(E)。 4.1-間硝基苯基哌嗪和6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮反應得到5-[2-[4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。 結(jié)果：按照設(shè)計的工藝路線完成了反應，并對其進行了優(yōu)化，合成了兩個中間體，一個新的化合物。中間體6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)，mp：204.2～205.7℃，收率84.0％。其結(jié)構(gòu)

8、已經(jīng)經(jīng)過核磁以及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)加以鑒定。中間體1-間硝基苯基哌嗪，mp：224.0～226.0℃，收率64.8％。合成最終產(chǎn)物5-[2-[4-(1，2-二氯苯-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(E)，mp：214.4～215.6℃，收率50％。1H-NMR(d-DMSO，500 MHz)：10.41(s，1H，NH)；7.29-7.33(m，2H，2ArH)：7.22(s，1H，ArH)；7.15(d

9、d，1H，J1=7.00 Hz，J2=3.00 Hz，ArH)；6.80(s，1H，ArH)；3.46(s，2H，CH2CO)；3.00(br s，4H，-NCH2CH2N-)；2.63(br s，4H，-NCH2CH2N-)；2.83(t，2H，J=8.00 Hz，-CH2CH2N-)：2.53(t，2H，J=8.00 Hz，-CH2CH2N-)。綜合以上分析，初步確認產(chǎn)物為化合物E。 結(jié)論： 1.合成了中間體5-(氯

10、乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，其合成路線原料易得，操作簡便，中間體性質(zhì)穩(wěn)定，后處理容易，產(chǎn)品易純化，是一條比較理想的路線。 2.合成了6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯，文獻OrganicProcess Research＆Dvelopment 2003，7，309-301中以冰醋酸為溶劑，在高壓下蘭尼鎳催化氫化，得目標化合物。此操作需高壓，難度大。通過查閱相關(guān)文獻，對合成化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基

11、)乙酸甲酯嘗試了下列的反應。 1)70％醋酸水溶液和鐵粉還原得到目標化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯； 2)用鹽酸和氯化亞錫還原得到目標化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯； 3)用鈀炭還原得到了化合物2-吲哚酮-5-基乙酸甲酯(C)。 3.用3-硝基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應，成功合成了1-間硝基苯基哌嗪。 4.用5-(氯乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-