尼群地平擇時脈沖釋藥膠囊的研制.pdf

1、提高難溶性藥物的體外溶出速度及其口服固體制劑的體內(nèi)相對生物利用度，一直是現(xiàn)代藥劑學研究領域中的熱點和難點。隨著時間生物學和時辰藥理學的發(fā)展，釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化的口服擇時脈沖釋藥系統(tǒng)受到藥學工作者的廣泛關注?？垢哐獕核幠崛旱仄綖樗畼O難溶性藥物，本文以其為模型藥物，結合共研磨技術，采用離心造粒法制備共研粉末及其含藥微丸，以期達到改善溶出速度、提高生物利用度的目的:以時辰藥物治療學為指導，采用雙層膜控技術調節(jié)制劑釋藥行為，制備擇時脈

2、沖釋藥微丸，以期在高血壓發(fā)作時起效，實現(xiàn)最適治療，達到時辰治療的目的。
　　 本研究首先采用紫外分光光度法建立了共研粉末及其載藥微丸中藥物含量測定方法和體外溶出度測定方法；通過單因素考察和均勻設計試驗優(yōu)化了共研粉末的處方組成及制備工藝：NTD、MCC和F68三者的比例為1：2：2；以400r·min-1的轉速，先將NTD與MCC按處方比例使用4個大球和20個小球共同研磨10min，再加入處方量的F68（并同時取出4個大球）繼續(xù)研

3、磨30min。優(yōu)化后的共研粉末溶出度試驗結果表明在10min內(nèi)藥物累積溶出百分率大于90％;電子顯微鏡、XRD和DSC物相鑒別實驗結果表明藥物主要以微晶型態(tài)存在于共研粉末中；穩(wěn)定性影響因素試驗結果表明共研粉末對高溫(60℃)、高濕(RH92.5%)和光照均不穩(wěn)定；加速試驗結果表明共研粉末經(jīng)過包裝后穩(wěn)定性良好。
　　 采用粉末層積技術制備尼群地平含藥微丸，建立了微丸的質量評價方法。通過單因素考察，以含藥微丸的粉體學性質和體外溶出度

4、為依據(jù)，篩選含藥微丸最優(yōu)的處方和制備工藝條件：稱取尼群地平共研粉末70g于下料斗內(nèi)，另取24-30目的微晶纖維素丸核50g于滾圓鍋內(nèi)，黏合劑為蒸餾水。滾圓轉速為35Hz，噴氣壓力為0.5-0.6Mpa，黏合劑流速為1.0ml.min-1，供粉速率為10-20r·min-1。造粒完成后，繼續(xù)滾圓拋光5-10min，于35℃避光恒溫干燥24h，即得。穩(wěn)定性影響因素試驗結果表明含藥微丸對高溫(60℃)、高濕(RH92.5%)和光照均不穩(wěn)定；加

5、速試驗結果表明微丸經(jīng)過包裝后穩(wěn)定性良好。
　　 采用HPLC法建立了尼群地平家兔體內(nèi)分析方法，進行了尼群地平共研粉末、尼群地平物理混合粉末、尼群地平國產(chǎn)片和尼群地平含藥微丸的家兔體內(nèi)藥動學研究，結果表明，尼群地平共研粉末、尼群地平物理混合粉末、尼群地平國產(chǎn)片和尼群地平含藥微丸的Tmax分別為3.33±0.82、3.00±0.89、5.17±1.83和2.92±0.80h;Cmax分別為1034.62±413.76、209.54±

6、54.97、214.32±65.13和792.71±303.70ng·mL-1;AUC0-t分別9697.98±2477.07、3000.78±672.09、3080.52±1132.28和7984.79±2226.32ng·h·mL-1。與參比制劑物理混合粉末和國產(chǎn)片相比，受試制劑共研粉末及其含藥微丸的相對生物利用度分別為341.12%、353.01%和288.66%、291.73%。
　　 采用小型流化床包衣技術制備尼群地平

7、擇時脈沖釋藥微丸，并對溶脹層和控釋層的種類、用量、組成和厚度進行了考察篩選，獲得了具有2h和6h兩種時滯的脈沖釋藥微丸，達到了定時釋藥的目的。具有2h時滯的脈沖釋藥微丸的處方為：溶脹層材料主要是CC-Na，增重22%;控釋層材料是Eudragit NE30D水分散體，增重22%。具有6h時滯的脈沖釋藥微丸的處方為：溶脹層主要材料是CC-Na，增重22%;控釋層材料是Eudragit RS/RL30D(7:3)水分散體，增重22%，增塑劑

8、為檸檬酸三乙酯。兩制劑制備工藝為：溶脹層的包衣溫度為28-32℃，丙烯酸樹脂控釋層包衣溫度為24-28℃；噴氣壓力為0.4Mpa，包衣液輸入速度為1.0ml.min-1，鼓風機沸騰風量頻率為35Hz;包衣完成后控釋層材料是Eudragit NE30D的微丸無需加熱老化，控釋層材料是EudragiT RS/RL30D的微丸需在60℃加熱老化4h。通過掃描電鏡技術對微丸進行表面形態(tài)和內(nèi)部結構進行表征觀察。釋藥機理的考察表明，制劑釋藥行為表現(xiàn)

9、為初期（時滯）不釋放，而后迅速釋放完全。時滯和控釋層用量的平方值之間存在顯著的線性關系；釋藥動力學擬合結果表明，時滯至最大釋藥區(qū)間的釋藥曲線符合Higuchi平面擴散模型。
　　 尼群地平擇時脈沖釋藥膠囊在Beagle犬體內(nèi)藥動學實驗出現(xiàn)了兩次脈沖釋藥高峰，平均達峰時間Tmax分別為3.25h和10.00h，平均達峰濃度Cmax分別為547.32ng·mL-1和353.16ng·mL-1，與體外釋藥達峰時間相比分別提前了1.5h

10、和15min。體內(nèi)釋藥時滯tlag分別為2.25h和7.75h，與體外相比分別推遲了25min和1.75h。消除速率常數(shù)K為0.051h-1，AUC0→∞為4249.157ng·h·mL-1;與參比制劑相比，尼群地平擇時脈沖釋藥膠囊的相對生物利用度為139.81%。
　　 綜上所述，采用共研磨技術和粉末層積技術制備了尼群地平共研粉末及其含藥微丸，體內(nèi)外制劑學研究均表明達到了改善和控制溶出速度、提高生物利用度的目的；采用流化包衣技