酶-金屬催化合成手性α-三氟甲基胺的方法研究.pdf

1、手性三氟甲基胺類化合物是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，高效地合成手性三氟甲基胺類化合物及其衍生物方法具有經(jīng)濟(jì)環(huán)保、原材料易得、中間體穩(wěn)定、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，已成為國內(nèi)外關(guān)注的研究課題。本論文致力于探索構(gòu)建多種新穎的酶/金屬催化的方法高效合成手性的三氟甲基胺類化合物，研究具有重要學(xué)術(shù)價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。
　　論文研究了酶催化動(dòng)力學(xué)拆分α-三氟甲基胺及立體選擇性調(diào)控方法。實(shí)驗(yàn)考察了CAL-B、PS-IM和DA等六種酶對(duì)反應(yīng)活性的影響，發(fā)

2、現(xiàn)南極假絲酵母脂肪酶CAL-B具有較高的催化活性。以1，1，1-三氟-2-丙胺(4a)為底物時(shí)，選擇四氫呋喃為溶劑，CAL-B催化?；磻?yīng)的對(duì)映立體選擇性最好，ee值達(dá)到87％，轉(zhuǎn)化率為45％，對(duì)映體選擇性因子E值達(dá)到31，且選擇生成R構(gòu)型的酰胺產(chǎn)物;以其它α-三氟甲基胺(4b-4e)為底物時(shí)，甲苯溶劑中CAL-B催化活性最好，生成S構(gòu)型的酰胺產(chǎn)物，ee值最高達(dá)到99％。通過模擬計(jì)算研究了酶CAL-B催化不同三氟甲基胺的?；磻?yīng)，對(duì)映立

3、體選擇性不同的原因，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。此外，研究了小分子酰胺類化合物對(duì)脂肪酶CAL-B的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)甲酰胺對(duì)酶催化三氟甲基胺4a的酰化反應(yīng)具有明顯的抑制作用，添加乙酰胺或苯甲酰胺，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的對(duì)映立體選擇性均有所提高，ee值提高到96.8％， E值最高達(dá)到75.5。
　　論文研究了脂肪酶CAL-B與金屬催化劑相結(jié)合進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，大幅度提高底物的轉(zhuǎn)化率，發(fā)現(xiàn)以Pd/Al2O3為消旋化試劑，底物的轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)到73％。

4、為了進(jìn)一步提高底物的轉(zhuǎn)化率，設(shè)計(jì)了KR/DKR/KR的一鍋串聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)收率最高達(dá)到84％，遠(yuǎn)高于動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)的結(jié)果，且具有同樣高的對(duì)映立體選擇性。此外，催化劑的回收利用及底物胺的放大實(shí)驗(yàn)，均取得了良好的效果。
　　論文研究了脂肪酶CAL-B/鈀催化三氟甲基酮肟一鍋合成手性三氟甲基胺的方法。通過調(diào)節(jié)氫氣壓力和反應(yīng)溫度，Pd/Al2O3催化三氟甲基肟的加氫還原反應(yīng)，酮肟基本可以完全轉(zhuǎn)化為三氟甲基胺，再加入脂肪酶CAL-B，實(shí)現(xiàn)

5、三氟甲基肟一鍋法的串聯(lián)反應(yīng)，避免了中間體的分離提純，產(chǎn)物酰胺的總收率均大于60％，且具有非常高的對(duì)映立體選擇性。此外，與L(+)-酒石酸拆分的方法相結(jié)合制備了高ee值的(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺，ee值達(dá)到97％，總產(chǎn)率為61％，及通過三氟丙酮與(R）-苯乙胺反應(yīng)再結(jié)合酶CAL-B催化動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得到ee值為98％的S構(gòu)型的三氟異丙胺。而且，以(S)-3，3，3-三氟-1-苯基-2-丙胺為原料，全合成得到了(S)-3-三氟甲

6、基-1，2，3，4-四氫異喹啉，ee值高達(dá)98％。
　　為了降低還原反應(yīng)所需的氫氣壓力(1.15～1.55 MPa)，使其能與動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)所需的氫氣壓力(0.01 MPa)相匹配，通過原子層沉積法(ALD)制備了一種新型的單原子層納米催化劑，采用ALD Ni/Al2O3催化劑與酶CAL-B協(xié)同催化三氟甲基酮肟的一鍋法反應(yīng)，可顯著降低肟加氫還原反應(yīng)的壓力和溫度，總產(chǎn)率最高可達(dá)到95％，ee值為90～99％。此外，通過酶CAL-

7、B對(duì)金屬的氧化還原作用，制備了CAL-B/M2+和CAL-B/MNPs兩類酶/金屬雜化催化劑。利用原子吸收、考馬斯亮藍(lán)等檢測(cè)方法確定了雜化催化劑中金屬和酶的含量;能譜EDX表征圖譜證明了雜化催化劑中含有相對(duì)應(yīng)的金屬元素;XPS表征數(shù)據(jù)證實(shí)了CAL-B/M2+催化劑中金屬是以離子的形式存在，CAL-B/MNPs催化劑中金屬是以單質(zhì)的形式存在;HRTEM圖譜分析發(fā)現(xiàn)酶/金屬雜化催化劑CAL-B/M2+呈團(tuán)聚狀，CAL-B/MNPs中金屬納米

8、顆粒鈀、銅和鋅分布比較均勻，顆粒的大小不超過5nm，且清晰顯示了不同金屬元素的晶格條紋;MALDI-TOF-MS表征數(shù)據(jù)說明制備的雜化催化劑CAL-B/MNPs為大分子，確實(shí)與酶CAL-B相結(jié)合;通過金納米顆粒標(biāo)記酶CAL-B，證實(shí)了兩類雜化催化劑中酶的存在。論文進(jìn)一步考察了雜化催化劑CAL-B/PdNPs的消旋化作用和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分效果。S-苯乙胺在CAL-B/PdNPs的催化下，ee值降至6％，具有明顯的消旋化作用;三氟甲基胺4a和